1、1广东省药学会药物临床试验专业委员会安全评价广东共识（2016）（广东省药学会 2016年 7月 25日印发）起草说明药物临床试验的安全性评价是全面、客观评价一个试验药物不可或缺的内容。安全信息的收集、评价和记录主要由研究者团队完成，但 申办者所撰写的研究方案和制定的实施细则是确保高质量信息收集和整理等工作的关键性因素。药物临床试验过程中，安全性评价环节一直是研究各方存在争议的部分。但迄今，在信息发现、收集和评价过程中尚缺乏共识、指南或标准供研究者借鉴与遵循，因此，在研究方案具体实施过程中，各申办方常采用各自不同的操作方法和评价标准。为了明确临床试验过程中药物安全性评价相关概念、原则和方法，增
2、加研究的可操作性，以期提高药物临床试验安全信息质量并规范评价方法，本专委会特组织专家、同道共同讨论、撰写，形成此共识以供借鉴。作为一次初步尝试，本共识仍存在不足之处，望与业内专家及同道一起，结合具体实践不断修订与完善。本共识撰写工作由曹烨、万邦喜共同发起、组织和撰写。来自跨国制药企业的 7位同行(李艳等)和医疗机构的 3位研究者（中山大学附属肿瘤医院徐立医生、陈功医生、张阳医生）参与审阅。在专委会广泛征求意见期间，得到专委会主任委员洪明晃教授的悉心指导，收到“肿瘤医院联盟”、“药物警戒在中国群”以及很多专家同行的建设性修改意见。在此向各位专家的无私付出表示衷心感谢！共识撰写小组2016年 6月
3、 30日23目录一、总则 .3二、定义 .31.不良事件的定义与类别 123 .42.严重不良事件 345 .43.重度不良事件与严重不良事件 134 .54.可疑的、非预期的严重不良反应 467 .5三、不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述 .51.不良事件名称的确定 289 .52.不良事件的开始时间 2468 .63.不良事件的随访 1011.64.不良事件的结束时间 26 .75.不良事件的转归 212.76.不良事件的合并用药 813.77.不良事件/严重不良事件的记录与描述 21415.88.反复发生的不良事件 216.89.不良事件的严重程度 317.8四、不良事件/严重不良
4、事件的相关性判断 23111819.9五、严重不良事件处理原则与报告时限 18 .10六、不良事件/严重不良事件的随访时限 .1141.不良事件/严重不良事件收集起点 111.112.不良事件/严重不良事件随访终点 1214.12七、常见问题与其他需要收集的安全信息 .121.实验室检查或医学检测报告异常值的判断 21 22 .122.不良事件/严重不良事件的漏报 4 .133.妊娠报告的收集与处理 123.14八、安全信息的收集、评价、记录、审核权限 .14一、总则临床试验中的安全信息收集与评价首先应遵循 GCP 等法规，同时也要遵循研究方案，参照研究所在机构 SOP 的要求执行。在部分问题
5、上，不同的申办者可能观点各异，因此体现在方案中也要求不一样。如遇到此类情况，可以在审阅方案时与申办方沟通，但一旦方案定稿并经伦理委员会审批通过，则需严格按照方案执行。二、定义在临床试验中进行安全信息的收集首先需要了解一些基本的定义，其中最为重要和基础的就是不良事件（adverse event, AE）的定义。当然安全信息不仅仅包括不良事件，其它涉及受试者安全和健康的事件也属于安全信息的范围。1.不良事件的定义与类别 123不良事件是指病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。不良事件定义有三个关键点：（1）不良事件是不良的医学事件，即需要判定为“不良的”
6、，而且是“医学事件”；（2）不良事件一定发生在临床试验开始后，通常指签署知情同意书后，不管受试者是否已经接受试验药物；5（3）不良事件不一定与试验药物有关系，即不良事件与药物的不良反应（ad -verse drug reaction, ADR）在概念上有区别。因此，不良事件可以是原有症状、体征、实验室异常的加重或新诊断的疾病、实验室异常值等。2.严重不良事件 345当不良事件符合以下标准中的任意一项或者多项时，判断为严重不良事件（serious adverse event，SAE）：（1）导致死亡：当一个事件的结果为“死亡”，则可明确地作为严重不良事件进行记录和报告。如果试验方案明确规定，由研
7、究之疾病所导致的死亡（如肿瘤进展）可不作为严重不良事件，则可不予加速报告。6（2）危及生命：在此是指在发生不良事件时患者已经处于死亡的危险中，并不是指假设该不良事件如果更严重可能导致死亡。（3）导致住院或住院时间延长：需明确导致该状况的原因是由于不良事件所致，而非因择期手术、非医疗原因等导致入院。例如，一名受试者去医院进行门诊治疗，但纯粹是为了某种便利而被安排入院，这个事件不构成一个严重不良事件。（4）导致永久或显著的残疾或功能障碍。（5）后代先天异常或致畸：受试者的后代存在先天异常和畸形等。（6）其他重要的医学事件：这些不良事件可能没有立刻威胁生命或者导致死亡，但可能危害患者或者可能导致需要
8、干预性措施来预防上述结果的发生，需要基于医学的科学判断来决定（例如，在急救室或在家进行过敏性支气管痉挛的监护治疗；血液学异常或惊厥抽搐，但没有导致住院；导致药物依赖、药物滥用）。当不能明确判断是否为严重不良事件时，建议研究者与申办者和伦理委员会进行商讨。3.重度不良事件与严重不良事件 134应注意到重度不良事件的重度（severe）与严重不良事件中的严重（serious）的区别。不良事件的严重程度属于医学严重程度的范畴，需要医学判断，如轻度、中度或重度的心肌梗死。“severe”用于定义一个重度的事件，但事件本身导致的后果可能并不严重（如重度脱发）。然而“serious”则不同，是法规的定义，
9、需要满足上述 6个条件之一。达到“严重的”标准即必须履行向伦理委员会和监管部门等报告的义务。4.可疑的、非预期的严重不良反应 467可疑的、非预期的严重不良反应（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction ,SUSAR）是指同时满足相关、严重和非预期的不良事件。7其中的非预期，对于试验药物而言，是指事件并未在研究者手册上列出，或其性质、严重程度与研究者手册中描述的情况不一致。在没有研究者手册时，事件与研究方案或申请资料中描述的风险信息不一致的。对于用药后，受试者疾病状况或转归与预期不一致的，也应考虑。三、不良事件/严重不良事件的收集、记录、描述在
10、不良事件和严重不良事件的收集与评价过程中，需要明确不良事件的名称、对事件进行描述、确定事件的起止时间，判断事件的严重程度以及进行评价等。1.不良事件名称的确定 289不良事件的名称应该是医学术语。应优先使用医学诊断。即，如果多项症状或体征可称为或归属于一种疾病或者损害的表现，则将此作为一个不良事件。如无法明确诊断，则使用症状/体征。当后期诊断明确时，对记录进行更新，以诊断取代之前的症状/体征。在确定不良事件名称时，应确保每个不良事件名称由单一的事件组成，一个诊断、体征/症状就是一个不良事件。因此，当受试者出现“上吐下泻”的症状，记录其不良事件名称时，应记录为两个不良事件，如（1）腹泻和（2）呕
11、吐，不应将两个症状记录为一个“腹泻和呕吐”。住院、手术、死亡等术语本身并非不良事件，而导致上述状况的原因，需要被记录为不良事件。当尚不确定上述状况的原因时，可以先将已知的信息，如住院、死亡等作为不良事件的名称，并在后续的随访中更新，细化上述信息。2.不良事件的开始时间 2468不同研究方案对不良事件发生时间的界定可能不同。在研究开始前，与申办方沟通，确保了解申办方的判断标准。有的研究以不良事件的“疾病诊断时间”为准，但以“出现症状的时间”作为不良事件开始时间更多见。从安全性评价的保守原则出发，以“出现症状的时间”作为开始时间更不易遗漏安全信息或低估安全隐患。8根据以上原理，由不良事件进展为严重
12、不良事件者，其严重不良事件的发生时间可以从不良事件发生时间开始计算，也有研究以不良事件判断升级为严重不良事件的日期开始计算严重不良事件发生时间，时间判断的标准应当在方案中记录清楚。3.不良事件的随访 1011应依据不良事件的严重程度、诊疗常规和试验方案要求来确定随访频次。如果本次访视未结束的不良事件，应在下次访视时再次询问及记录；如有合并用药，应收集并记录；如在当地医院进行诊治者，应尽量收集当地医院处理记录和用药信息。具体要求应符合所在医疗机构的相关 SOP规定。4.不良事件的结束时间 26应以不良事件痊愈、状态稳定、得到合理解释、受试者失访或死亡作为不良事件的结束时间。时间应尽量精确到某年某
13、月某日，如信息收集不全，也应具体到某年某月。5.不良事件的转归 212事件的结果可有如下状态：已恢复/痊愈；持续；未恢复/未痊愈；恢复/痊愈有后遗症；死亡；未知。（1）如事件的结果为受试者死亡，不良事件转归填写原则如下：在临床试验中，可能会发生受试者死亡事件。根据 CDISC（the Clinical Data Interchange Standards Consortium，临床数据交换标准协会）或者CDASH（Clinical Data Acquisition Standards Harmonization 临床数据获取标准协调）标准，当出现可能与不良事件有关的“死亡”结局时，“死亡”将被
14、记录为不良事件的结果。在实际工作中，同一报告可能涉及多个不良事件，患者最终死亡。记录此类报告，一种方法是记录多个严重不良事件，将这些事件的结局记录为“死亡”。此方法的缺点是，多个严重不良事件的结果均为死亡，但实际上受试者只能死亡一次。另一种方法是确定一个严重不良事件为死亡的主要原因。仅将一个9严重不良事件的结果记录为“死亡”，对于报告中的其他事件，如果在不良事件结果的选项中有“持续”的选项，可以选择该选项，以表明该严重不良事件在死亡之时仍存在；如果在不良事件结果中无“持续”选项，那么选择“未恢复/未好转”，以表明该严重不良事件在死亡之时仍然存在。对于不良事件的结束时间，结果为死亡的不良事件，其
15、不良事件的结束时间为受试者死亡时间。对于其他可能引发死亡的严重不良事件，以“持续”代替死亡时间。（2）对于不可逆的先天畸形的情况，选择“未恢复/未痊愈”作为事件结果。6.不良事件的合并用药 813用于治疗不良事件的合并用药应在原始病历中体现，药品的名称和使用情况需记录清楚（如起止时间、剂量、给药途径、用药频次），应注明该合并用药是用于治疗某个特定的不良事件/严重不良事件；如其他情况的合并用药，如临床常规诊疗辅助需要的，则用途记为“临床常规用”，以明确和区别。7.不良事件/严重不良事件的记录与描述 21415记录和描述不良事件信息至少应包括的六要素：名称、起始时间、终止时间或结局、严重程度、相关
16、性、合并用药。记录和描述严重不良事件应遵循的原则：（1）与医疗记录书写原则相同，应尽量完整、清晰地记录严重不良事件的发生过程、处理及结果；（2）在原始病历描述中，应包括但不限于试验和患者的基本信息、试验药物使用情况、不良事件发生情况，针对不良事件采取的治疗措施，对试验药物采取的措施，不良事件的结局，因果关系判断及依据、合并用药等；（3）在严重不良事件报告表中，除按表格要求填写外，鉴于隐私保护，不可出现受试者身份识别信息，其余内容应与原始病历记录相一致；（4）对于医学术语等应尽量避免使用缩写，减少歧义。8.反复发生的不良事件 21610对于一段时间内反复发生的不良事件，应考虑是否需要作为新的事件
17、进行记录。如果前后是有关联的（属于之前不良事件的进展或者复发），建议作为同一不良事件进行记录，并结合之前的记录对严重程度进行说明（如药物导致的手足皮肤反应，可持续存在，但时轻时重）。如果前后并无关联的（如研究不同阶段出现的两次肺部感染），则分别作为单独的不良事件进行记录，并且尽可能在原始记录中提示患者近期内曾出现过相似不良事件，以便申办方在处理报告时判断是否需要对报告进行合并。9.不良事件的严重程度 317不良事件的分级标准应依据试验方案所附的标准，常见的有 WHO，NCI CTC AE 或专业特定标准等。一般分为：轻、中、重或 NCI CTC 1-5 级。不良事件的严重程度发生变化时，应及时
18、对原始记录信息进行更新。实际的操作中，有的申办者要求把一个严重程度有变化的不良事件，从最开始到完全结束以最严重级别来记录，比如头痛，II 级，3 月 5日-3 月 10日；而有的申办者却要求按级别分段记录，比如头痛，I 级，3 月 5日-3 月 6日，头痛，II 级，3月 7日-3 月 8日，头痛 I 级，3 月 9日-3 月 10日。同一试验或类似试验中应使用相同的标准。四、不良事件/严重不良事件的相关性判断 23111819相关性判断应由授权的临床医生完成，除做出是否与研究药物相关的判断外，还需尽量说明判断的依据。当事件程度严重或构成严重不良事件时，主要研究者或协助研究者应承担相关性判断的主要职责，并在医疗记录中体现工作，必要时组织相关专业医护人员会诊、判断。1.判断不良事件是否与药物有相关性，可从以下几点考虑：与用药是否有先后关系？所出现的症状、体征是否可由此药物所含成分推理得出？减量或停药后，症状/体征是否减轻、好转？再次用药后，症状/体征是否复现或加重？
