1、糖尿病治疗新进展 2011 ADA&EASD,Agenda,1,2,2011 ADA Banting 演讲,2011 EASD Highlight,新型超长效胰岛素类似物-德谷胰岛素,3,Banting Award Lecture,Barbara E. Corkey, PhD波士顿大学医学院肥胖研究中心,高胰岛素血症：因还是果？,Dr.Corkey 提出了一个高胰岛素血症与糖尿病关系的假想模型,高胰岛素血症：一个模型,细胞胰岛素分泌过多,高胰岛素血症,胰岛素抵抗,肥胖和糖尿病,Pories,et al.Am J Clin Nutr 1992;55:582S-5S,肥胖和糖尿病的进展也伴随着空腹
2、胰岛素浓度的升高,以微泵持续输注胰岛素 (1U/d)，造成正常大鼠高胰岛素血症，10天后OGTT中发现，负荷后血糖显著升高,高胰岛素血症可使正常大鼠糖耐量减退,Juan et al. Metabolism. 1999；48： 465-471,输注胰岛素,输注生理盐水,在高胰岛素血症患者中，二氮嗪治疗可以减少胰岛素分泌，降低体重,Alemzadeh R el. JCEM，1998：83：1911,n=24，高胰岛素血症、非糖尿病肥胖患者二氮嗪治疗8周,肥胖和糖尿病,高胰岛素血症,细胞胰岛素分泌过多,多种因素,？,哪些因素能够促进高胰岛素血症发生？,高胰岛素血症可能是引起肥胖和糖尿病的原因,脂类食
3、物 食品添加剂 矿物质 ,主要内容,1. 促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制刺激细胞过度分泌胰岛素的相关因素MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的可能机制2. 防治高胰岛素血症的可能思路,刺激细胞过度分泌胰岛素的相关因素,Free Fatty Acid （FFA）：游离脂肪酸Monooleoyl glycerol （MOG）：单酰基甘油酯在体内可由甘油三酯/甘油二酯代谢产生在冰淇淋等食品中，MOG 常被用作乳化剂和防腐剂人工甜味剂糖精，阿斯巴甜，三氯蔗糖铁柠檬酸铁，硫酸亚铁，转铁蛋白,FFA 能够增加基础状态胰岛素分泌,Deeney et al, unpublished,体外胰岛培养试验，培养时
4、间为18hr3G为基础葡萄糖浓度培养状态，10G为高葡萄糖浓度培养状态,胰岛素(ng/7 胰岛/30 分钟),FFA 能够进一步增加高糖刺激的胰岛素分泌,Boden G, et al. Diabetes. 1995 Oct;44(10):1239-42,时间(hr),在健康成人(n=12)中，以持续葡萄糖输注使受试者的血糖维持在8.6 mM 左右，同时输注脂质，造成体内高FFA 状态FFA 浓度升高能够持续刺激高糖环境下的胰岛素分泌,ISR: 胰岛素分泌率,MOG（单酰基甘油酯） 浓度依赖性地增加基础胰岛素分泌,Deeney, et al. unpublished,基础葡萄糖浓度状态的原代胰岛
5、培养试验,不只是卡路里！,* P0.05 vs MOG 0 M,人工甜味剂能够增加大鼠的基础胰岛素分泌,Ali Al-saleh Thesis, unpublished,不同血糖状态下的原代胰岛培养试验 3G：为基础葡萄糖浓度；9G，15G均为高葡萄糖浓度,铁剂量依赖性地刺激大鼠胰岛素细胞系（INS-1 ）和原代胰岛细胞基础和高糖状态的胰岛素分泌,Deeney, et al. unpublished,刺激细胞过度分泌胰岛素的物质,FFA MOG人工甜味剂 铁,主要内容,促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制刺激细胞过度分泌胰岛素的相关因素MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治高胰岛素血症
6、的可能思路,胰岛素分泌机制,葡萄糖作用于 细胞,线粒体氧化还原反应,ATP ATP/ADP,Ca 2+,胰岛素分泌,FFA作用于 细胞,LC- CoA,ROS(如H2O2),ATP:三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷ROS:活性氧族LC-CoA:长链酯酰辅酶A,MOG 刺激胰岛素分泌的可能机制,通过增加Ca 2+浓度通过增加ROS 的产生通过增加LC-CoA 浓度,可能机制一： Ca 2+途径？ MOG 并不能增加细胞内Ca 2+ 的浓度,Deeney, unpublished,Fura 2 Ratio 提示细胞内Ca2+ 浓度,可能机制二：ROS 途径MOG 能增加细胞内氧化还原产物（ROS）的含
7、量,Ferrante, et al, unpublished,注：Fluorescence，为高特异性超氧化物指示剂,*,ROS 清除剂能够减少MOG 引起的INS-1细胞基础胰岛素高分泌,注：ROS 清除剂，通常也称为抗氧化剂，如NAC (N-乙酰-L半胱氨酸），RES（白藜芦醇）。2G：基础葡萄糖浓度培养状态；12G：高葡萄糖浓度培养状态。,MOG 100 M,Deeney, unpublished,可能机制三：长链酯酰辅酶A（ LC-CoA ）途径MOG 能够代谢为LC-CoA,Deeney et al, unpublished,LC-CoA 进一步增加大鼠细胞 (HIT-T15) 钙离
8、子刺激的胰岛素释放,Deeney, JBC. 2000; 9353,注：棕榈酰CoA (palmitoyl CoA) 为16碳的长链辅酶A（LC-CoA）,抑制LC-CoA 的形成，能减少高糖刺激的细胞胰岛素分泌,Deeney et al, unpublished,注：Triacsin C 是FFA 代谢产生LC-CoA 的阻断剂0G 为不含糖培养状态，10G 为高葡萄糖培养状态，A表示 triacsin C 浓度为0.,MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的机制：,通过增加细胞内Ca 2+浓度,通过增加LC-CoA 浓度,通过增加ROS 的产生,主要内容,促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制刺激
9、细胞过度分泌胰岛素的相关因素MOG 刺激细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治高胰岛素血症的可能思路,二氮嗪治疗减少胰岛素分泌胃旁路手术 可降低胰岛素浓度治愈部分2型糖尿病和IGT 患者 降脂治疗降低MOG、FFA、LC-CoA 浓度，减少胰岛素释放,防治高胰岛素血症可能的治疗思路,最后，Dr. Corkey 给年轻研究者的一些建议,进一步验证和完善模型系统转化为临床研究跳出固定思维挑战现有观点勇于追求自己的想法,Agenda,1,2,2011 ADA Banting 演讲,2011 EASD Highlight,新型超长效胰岛素类似物-德谷胰岛素,3,Arne Astrup (丹麦): GLP-1
10、 与体重减轻，一门新兴科学Darleen Sandoval (美国): 生理条件下GLP-1是否也会抑制食欲？,GLP-1与饱腹感,Slide no 34,Date,“饱腹感信号”的定义：,一种能够抑制进食和导致进食终止的肠道介质，此信号随进食而加强 ，此信号能抑制进食 。能减少食物摄入量 厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的 抑制此信号能够导致摄食增加,CCK仍然是唯一已知的评价饱腹感的标准信号,GLP-1类似物在饱腹感方面作用如何?,Presentation title,Slide no 35,Date,饱腹感信号,能减少食物摄入量 厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的 抑制此信号能够导致摄食
11、增加,Presentation title,Slide no 36,Date,第三脑室注射GLP-1可抑制摄食,Barrera et al. Diabetes. 2009;58:2820-7.,Data are mean SEM; * P 0.05 vs. saline,腹腔注射GLP-1 可抑制摄食,饱腹感信号,能减少食物摄入量 厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的 抑制此信号能够导致摄食增加,GLP-1,GLP-1抑制摄食的作用不是由胃部不适引起的,饱腹感信号,能减少食物摄入量 厌食作用并非由恶心及胃部不适引起的 抑制此信号能够导致摄食增加,GLP-1拮抗剂能导致摄食增加,Belza, Ho
12、lst & Astrup 2010,蛋白质对饱腹感的作用部分是由GLP-1介导的,GLP-1是一种“饱食感信号”,能减少食物摄入量 厌食效果不是由恶心等引起的 抑制这种信号能够导致摄食增加,GLP-1可以作用于中枢起到食欲抑制作用,Agenda,1,2,2011 ADA Banting 演讲,2011 EASD Highlight,新型超长效胰岛素类似物-德谷胰岛素,3,2011 ADA ,有多篇关于德谷胰岛素（insulin degludec）的报道,德谷胰岛素:分子结构,LysB29N-hexadecandioyl-Glu desB30 human insulin,德谷胰岛素的聚合 从注射
13、部位到吸收的步骤设计,德谷胰岛素多六聚体,德谷胰岛素单体,-Zn2+,德谷胰岛素 双六聚体,-苯酚,注射时的结构,皮下贮存的结构,吸 收,+苯酚,+Zn2+,苯酚 Zn2+,Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR)Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972),毛细血管壁,皮下组织,德谷胰岛素在血液中,白蛋白结合,单体,德谷胰岛素: 延迟作用机制,细胞膜,毛细血管血液,胰岛素受体,多六聚体,德谷胰岛素药代动力学特征（PK）单次剂量和稳定状
14、态,1型糖尿病患者 (n=12) 0.4 U/kg 每日一次，连续6天,Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR)Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972),自上次注射的时间(h),（pmol/l）德谷胰岛素,半衰期：25.4小时,德谷胰岛素表现为作用时间更长且个体间变异性更低,德谷胰岛素0.6 U/kg,甘精胰岛素0.6 U/kg,Source: NN1250-1876, PK/PD MD study in T1D,甘精胰岛素更早的葡
15、萄糖逃逸,试验药物应用后的时间 (h),试验设计,随机，双盲，平行组研究: 54 例1型糖尿病患者 (男性48例，女性6例) 年龄 38 10 岁, HbA1c 7.7 0.9%,BMI 24.6 2.2 kg/m2接受 0.4 U/kg 的 德谷胰岛素或甘精胰岛素治疗 每日一次，共12天大腿皮下注射在第6,9和12天进行24h钳夹试验,Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971),德谷胰岛素的药效学变异性,德谷胰岛素个体内变异性低于甘精胰岛素,CV: 个体内变异系数 (%);AUC: 曲线下面积,Heise et a
16、l. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971),德谷胰岛素与甘精胰岛素相比个体内变异性更低,Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971),上图列出的胰岛素作用曲线是在他们各自的治疗组中个体内变异性最接近于总体平均值的患者,德谷胰岛素与甘精胰岛素相比的个体内变异性更低,Heise et al. Diabetologia 2010;53(Suppl.1):S387 (Poster 971),德谷胰岛素,甘精胰岛素,德谷胰岛素是新一代的超长效基础胰岛素:德谷胰岛素多六聚体在皮下以可溶性的形式储存有平坦，稳定和一致的PK曲线可以成为超长效的基础胰岛素，半衰期长于24小时 个体内变异性比甘精胰岛素降低4倍,德谷胰岛素,Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR)Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972),全球最大的Phase 3a 临床试验结果正在陆续发布,40 国家10,000 患者,Thank you！,
