1、15 免疫缺陷性疾病,Immunodeficiency Diseases,一、概念：,免疫缺陷病（immunodeficiency disease）： 免疫系统中任何一个环节或其组分因先天发育不全或后天各种因素所致损害，使免疫活性细胞的发生、分化、增殖和代谢异常而引起的免疫功能不全综合征。,二、分类,原发性免疫缺陷病： 遗传因素 免疫系统器官发育不全体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷非特异免疫缺陷（吞噬细胞、补体系统缺陷）,继发性免疫缺陷病：伴随其它疾病营养不良 肿瘤感染：HIV、HTLV其它：手术、创伤、烧伤、脾切除 伴随其它疾病治疗免疫抑制治疗,三、特征,1、分布：原发性免疫缺陷病：儿童
2、居多，占一半以上。继发性免疫缺陷病： AIDS：成人居多，男女。,2、临床表现：感染：最常见的表现，死亡的主要原因。体液免疫应答缺陷：易患化脓性细菌感染细胞免疫应答缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染伴发恶性肿瘤、自身免疫病：防御、自稳、监视、调控异常。统计学报告肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者正常人100-300倍（淋巴系统肿瘤和白血病）。自身免疫病（SLE 、恶性贫血、类风湿关节炎）发生率高于正常人多倍。多系统病变：可累及全身各个系统。,四、常见的原发性免疫缺陷性疾病,1、原发性B细胞缺陷病：某种原因使B细胞发育停滞先天性B细胞缺乏或分化成熟障碍。,IgA 浆细胞,XLA,btk基因突变,淋巴干细
3、胞,前B细胞,sIgM,XHLM,CD40L基因缺陷,成熟细胞,IgG/IgA/IgM/IgD/IgE,B记忆细胞,IgA,选择性IgA缺陷,？,A,G,M,B,B,B,浆细胞,CVID,原 发 性 B 细 胞 免 疫 缺 损,(1)性联低丙球蛋白血症染色体水平：X染色体长臂q21.3-22多基因缺陷转录水平：B细胞Ig重链重排正常，但Ig的轻链基因重排和表达有缺陷细胞水平：B细胞不能发育成熟表现：外周血或淋巴组织中B细胞很少或缺如，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细胞数目和功能基本正常。症状：反复化脓性感染,性联无免疫球蛋白血症（XLA）Br
4、uton 病,a1 a2 b g,白蛋白,球蛋白,（a） （b） （c）,(2)选择性IgA缺陷：常染色体显/隐性遗传病或胚胎期风疹病毒感染/药物造成的畸变。细胞水平：表达IgA的B细胞不能分化成分泌IgA抗体的浆C。表现：仅IgA缺陷而IgM和IgG水平正常。症状：IgA低呼、消、泌尿生殖粘膜感染。,(3)选择性IgM缺陷:常染色体异常 细胞水平：表达IgM的B细胞不能分化成分泌IgM抗体的浆C。可能因缺乏TH辅助，或B细胞对TH的刺激无反应。症状：细菌性脑膜炎。 (4)IgM升高的IgG和IgA缺陷：性联遗传病：X染色体上CD40L基因突变IgG、IgA和IgE重链类别转换有障碍表现：Ig
5、G和IgA血清浓度极低，反复细菌胞外感染。,2、原发性T细胞缺陷症：(1)Digeoge综合征：胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良，伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良细胞水平： T细胞不能成熟（随年龄增长T细胞能在胸腺外成熟）表现：血中T cell 缺乏，细胞免疫缺陷症状：易患病毒、真菌感染，移植物抗宿主反应，自身免疫病，恶性肿瘤,无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型,先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）,3、原发性T、B细胞联合免疫缺陷病：(1)严重联合免疫缺陷病染色体水平：2号染色体上腺苷脱氨酶（ADA）基因缺陷或突变14号染色体上嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺
6、陷或突变性联隐性遗传：X染色体IL2受体链基因突变TAP基因突变MHCI表达低II类反式活化子、RFX5和RFXAP基因突变MHCII转录障碍表现：T、B细胞分化发育成熟障碍症状：对各种类型感染均易感,Severe Combined Immunodeficiency，SCID,GMP,AMP,IMP,肌苷,腺苷,鸟苷,ADA,6-氧嘌呤,PNP,鸟嘌呤,PNP,黄嘌呤,尿酸,腺苷,脱氧腺苷,鸟苷,脱氧鸟苷,dAMP,dADP,dATP,dGMP,dGDP,dGTP,抑制核苷酸还原酶,T、B 细胞增殖障碍,ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径,TCR信号转导障碍,fyn,PLC,Ca+,
7、ZAP-70,激酶链的信号整合,转录因子被活化,早期基因,IL-2基因,IL-2Ra基因,T 细胞活化的信号转导,CD4,TCR,LCK,PI-3k,4、吞噬细胞缺陷：(1)慢性肉芽肿病染色体水平：性联隐性遗传：X染色体p21编码细胞色素b 19kD链常染色体隐性遗传：辅酶（NADPH）氧化酶中47kD和67kD缺陷表现：细胞色素b缺陷缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除而形成肉芽肿症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感检测：白细胞四唑氮蓝（NBT）试验阴性,5、补体缺陷：任一组分均可发生缺陷C1-INH缺陷最常见：皮下、粘膜下、喉头水肿,补体
8、调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血） 补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8） 脑膜炎球菌感染,补体缺陷,补体成分 临床表现,6、治疗策略,骨髓移植、胸腺移植或干细胞移植（无相同HLA配型）注射抗体注射抗生素免疫调节：如：IFN-改善慢性肉芽肿病人嗜中性粒细胞的功能,五、继发性免疫缺陷性疾病：,继发性免疫缺陷病是指非先天性继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病。,病因：三大因素感染：HIV、结核、原虫和蠕虫感染免疫缺陷营养不良或营养过度：淋巴组织
9、发育不良分子合成受损。恶性肿瘤：何杰金氏病T细胞免疫受损 慢性淋巴细胞白血病体液免疫减弱。其它：消化系统疾病、代谢性和内分泌性疾病原料不足或蛋白合成障碍。 放/化疗、免疫抑制剂（治疗炎症、自身免疫病，预防移植排斥）、外科较大手术及麻醉、衰老、烧伤、创伤、脾切除。,获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome ，AIDS）艾滋病主要靶子是免疫系统。,1、流行情况,世界范围1981年5月第一例，年底共152人1983年13500人1999年50，000，000人估计2000年300000001亿人至1999年底死亡人数16，000，000人我国198
10、5年第一例1999年15088人估计实际40万2000年50万2010年将达1000万,2、病原：,HIVdsRNA两条相同的单股正链RNA起源尚无满意的解释，可能为非洲猴SIV主要靶子免疫细胞,Cut-away diagram of HIV.,Electron micrograph of HIV (click to enlarge) - Cone-shaped cores are sectioned in various orientations. Viral genomic RNA is located in the electron-dense wide end of core,3、传播
11、方式,80-90%病例为性接触和静脉注射毒品者目前无通过偶然的接触传播的证据 1)、性接触：同性恋、双性恋、异性恋：精液、组织液中含病原，传播HIV。 2)、血液传播： 输血： HIV感染后1周-3个月才能测出相应抗体。接触HIV，但测不出Ab的新感染者，其血液有可能传播HIV感染。,血制品：血清白蛋白、免疫球蛋白、抗凝血因子血友病、丙种球蛋白、胎盘球蛋白。 注射：静脉注射吸毒者：交叉使用注射器。医务人员被污染有HIV的针头扎破皮肤。 3)、母婴传播：经胎盘、母乳：50%感染率。,病毒gene编码：自身结构蛋白（衣壳、包膜）酶（逆转录酶、RNase）调节蛋白（转录、复制、感染力多为增强，仅ne
12、f为抑制） 吸附、感染细胞 复制、转录,5、HIV的致病机制,（一）感染过程：1)、急性HIV综合症：不适、疲劳、发热、皮疹、关节病、淋巴结病、头痛、脑膜脑炎。3-6周50%-70%病人有急性单核细胞增多样综合征，高滴度病毒血症。1周-3个月有体液、细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。2)、潜伏期：无症状，平均10年，但有病毒的复制。其它病毒感染、细胞因子作用诱导HIV的表达。,3)、临床疾病期：免疫缺陷（机会性感染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏 肉瘤）、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点。AIDS诊断：
13、条件致病菌感染 Kaposis 肉瘤或 non-Hodgkins/ Hodgkins淋巴瘤 有时仅神经系统症状：短期记忆缺陷 一般2年内死亡,Facial sarcoidosis in AIDS,Hairy leukoplakia of tongue in AIDS,Candida and herpes simplex in AIDS,Severe angular cheilitis in AIDS,Orofacial granulomatosis with cobble stone mucosa in AIDS,（二）发病机制：1)、HIV感染人细胞造成损害血细胞：T、B、M、NK、巨核、树
14、突、前髓、干、胸腺上皮细胞。神经系统：脑毛细管内皮，星形胶质、少突胶质、脉移丛、成神经、神经节细胞。皮肤：朗罕、纤母细胞。肠：柱、杯、嗜铬细胞。其它：心肌、肾小管、滑膜、枯否、肺纤母细胞。,2)、HIV进入细胞的机制：（1）CD4分子：HIVgp120与CD4分子的V1区高亲和力地结合，同时与CCR5、CXCR4之间的相互作用。CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。（2）非CD4分子：进入机制不明。神经细胞（CD4-细胞）表面存在180kD受体，与gp120结合。（3）淋巴细胞功能相关抗原1：LFA-1配体：ICAM-1、2、3。此抗原在HIV细胞间传播中起重要作用。（4）Fc和补体受体：非中
15、和抗体与病毒结合，经补体受体或Fc受体使HIV植入细胞内。（5）表型混合：HIV-2、HILV-1、疱疹病毒等可与HIV共同感染细胞新病毒，包膜内有HIV基因组。,3)、CD4+ 细胞减少机制：CD4+300个/ul：出现症状CD4+200个/ul：恶化（1）HIV及其包膜蛋白的直接损伤：细胞蛋白合成受抑制；病毒复制细胞病变效应；gp120直接使细胞膜通透，细胞溶解、破坏；gp120介导的CD4分子交联，转导凋亡信号；gp120、Tat肽：HIV特异CD8+CTLCD4+T的杀伤；HIV编码的超抗原-TCRV链，引起的CD4+T死亡。,（2）感染与非感染细胞形成合胞体： 巨大细胞胞膜脆CD4+
16、。（3）自身免疫机制假说：gp120、gp41Ab与HLA有交叉反应。 HIV（+）者，有抗TH、TS、B细胞和CD4分子的自身抗体。,1)、免疫治疗：IFN-：FDA批准用于治疗卡波氏肉瘤。目前尚无直接促进T细胞成熟、发育而增加CD4T细胞的药物。最佳方案是改善现存淋巴细胞的功能。抑制cAMP升高HIV感染cAMP淋巴细胞增殖这种免疫治疗将更有意义。2)、生物反应调节：IL-2、IL-12、IFN：免疫治疗基础上增强T细胞对IL的反应性。,5、AIDS的治疗：,3)、胸腺素：调节T细胞功能：与抗病毒药联用可有效果，单用不好。4)、生长因子：G-CSF、GM-CSF、1L-3、EPO：治疗AIDS伴发的血细胞减少。5)、T细胞疫苗:下调自身免疫T细胞的病理活性：选择对CD4、gp120反应的T细胞鉴定抗原特异性扩增T细胞化学固定细胞,6)、基因治疗：RNA诱饵：短RNA分子过度表达，与HIV复制转录竞争。反义DNA、RNA：针对HIV基因组的各区域、抑制表达。RNA酶:是有催化活性的反应RNA分子。低量、高效、特异抑制基因表达。DNA疫苗：编码HIV蛋白激发免疫应答，但HIV有多态性。,6、预防：,无特异预防办法切断传播途径,
