1、肿 瘤 生 物 治 疗,医科院肿瘤医院周 生 余,031222,肿瘤生物治疗,理 由,肿瘤发病机制上免疫监视、肿瘤逃逸学说肿瘤病因病毒学说、分子病因（癌基因与抑癌基因）、免疫抑制或低下（HIV）等等流行病学上特定地区、特定人群临床观察肿瘤自我消退现象临床治疗取得可喜成果,031222,031222,肿瘤生物治疗：采用一种物质或方法（生物反应调节剂，BRMs），调整宿主对肿瘤的反应，使二者之间的相互作用朝向于有利于治疗肿瘤的方向发展。BRMs：既包括一大类天然产生的生物物质，又包括能改变体内宿主和肿瘤平衡状态的方法与手段；主要机制为调节强化抗肿瘤免疫、直接杀伤或诱导肿瘤凋亡、促肿瘤分化、抗肿瘤血
2、管生成。,概 念,BRMs种类（一）,天然或基因重组细胞因子：interleukin、IFN、TNF、CSF抗肿瘤的各类体细胞：LAK、TIL、TAK造血干细胞抗体基因治疗肿瘤疫苗抗血管生成剂,031222,BRMs种类（二）,细胞分化诱导剂酶制剂或酶诱导剂某些菌类及其有效成分：BCG、CP、OK432等植物药物包括中药的有效成分：香菇多糖、云芝多糖、黄芪多糖等有机酸或小分子合成剂：左旋咪唑,031222,肿瘤免疫治疗,过继免疫治疗(adoptive immunotherapy)：LAK, TIL,CIK 肿瘤疫苗 基于抗体的免疫治疗 细胞因子治疗 其他生物反应调节剂： BCG、OK432、香
3、菇多糖、中草药 配体导向治疗： IL-2/IL-2R、EGF/EGFR,031222,细胞因子IFN（1),1957年发现，第一个用于临床的细胞因子1981年开始临床试用1986年FDA批准糖蛋白（分子量15000-26000，165-166AA）分为IFN-a（白细胞）、IFN-B（纤维母细胞）、IFN-r（淋巴样细胞）商品名：惠福仁（IFNa）、罗扰素（IFNa-2a)、干扰能（IFNa-2b),031222,细胞因子IFN（2),直接抗病毒作用增强MHC和TAA的表达增强NK细胞毒作用增强ADCC效应直接的抗细胞增殖作用抗血管生成作用,031222,细胞因子IL-2（1),糖蛋白，分子量
4、15000，133AA作用经T、B、NK、巨嗜细胞表面受体主要由Th1细胞产生1985年12月，由NCI的Stephen Rosenberg首次报道HD-IL-2+LAK细胞治疗恶黑和肾癌，RR44%，轰动世界先后被FDA、加拿大及欧洲批准用于临床与IFN有协同作用,031222,细胞因子IL-2（2),生物学功能：诱导抗原刺激的T细胞增生，增强MHC限制性抗原特异性T细胞的细胞毒作用，诱导大颗粒细胞、Nk、MHC非限制性LAK活性，诱导IFN等细胞因子多个临床II期研究证实IL-2/LAK对恶黑及肾癌的疗效为15-20%近年来强调与IFN和化疗联合应用（生物化学治疗），有效率45-60%,0
5、31222,031222,IFN-a的剂量和有效病种,细胞因子NHL（1),031222,化疗联合干扰素治疗惰性淋巴瘤 方案 例数 5年DFS（%） 5年OS（%） COPA 147 19 79 COPA+IFN 144 34 87 P值 0.0013 NS Anderson JW， N Engl J Med 1993；329：1821,细胞因子NHL（2),化疗联合干扰素治疗滤泡性NHL 方案 例数 无进展生存（月） 总生存（月）CHVP 119 18.6 61.1CHVP+IFN 123 34.1 83.1 P值 0.001 0.009 Solal-Celigny P，N Engl J M
6、ed。1993；329：1608,031222,细胞因子肾癌（1),031222,细胞因子肾癌（2),031222,细胞因子肾癌（3),031222,细胞因子恶黑,IFN：总结14篇报道，共439例，CR5%，PR10%，RR15%IL-2：单用疗效低，与LAK合用提高疗效，疗效15-20%左右IL2+IFN：Jost等总结9位作者，共138例，CR4例、PR25例，RR21%IL2+IFN+化疗：疗效提高，生存期延长，RR33-65%，MST12-17个月,031222,细胞因子IFN及IL-2总结,对有效病种疗效肯定，怎样扩大适应证？中小剂量毒性偏小，患者易耐受，疗效未降低，需继续研究对恶
7、黑、肾癌术后巩固疗效还不肯定病例少，随机对照少？！病例选择个体化治疗？强调生物化学治疗联合疗效提高，甚至减少剂量，有优势,031222,造血细胞集落刺激因子（1） CSFS生物学功能 及药理作用,造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子作用于造血细胞的糖蛋白，与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进其分化终未细胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少、造血干细胞的动员和采集血小扳生长因子（TPO、IL-1/3/6/11、SCF、GM-CSF）用于肿瘤化疗中预防和治疗血小板的减少EPO用于治疗贫血,031222,PEG化重组人粒细胞集落刺激因子（Pegylat
8、ed recombinant human granulocyte-colony stimulating factor, PEG-rhG-CSF）,PEG-rhG-CSF 是由一个20KDa的聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）分子选择性地与rhG-CSF蛋白质N末端定点交联而成。PEG为大分子，本身毒性很低，美国FDA已经批准PEG用于人体局部、胃肠道和静脉给药，且已批准PEG修饰的蛋白质类药物用于临床，如PEG-Asparaginase（聚乙二醇化天门冬酰酶）。通常PEG化学修饰蛋白质具如下作用：（1）延长血浆半衰期（降低肾小球滤过率、降低细胞清除率和降低蛋白酶解作用）
9、；（2）降低蛋白质的免疫原性和抗原性；（3）增加蛋白质的溶解性；（4）增加重组蛋白类药物的制剂稳定性。故PEG-rhG-CSF与rhG-CSF相比，具有如下优点：（1）血浆半衰期延长；（2）体内活性增强；（3）生物利用度提高；（4）具有长效型制剂的应用潜力。,造血细胞集落刺激因子（2）临床研究热点,以肿瘤疗效 (RR、ST、TTP、QOL)及毒性和医疗费用为目的。恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤的相关研究。GM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、 促进创伤愈合的相关研究。,031222,过继性细胞免疫治疗（1),NK、LAK、TIL 之间的区别 NK LAK
10、TIL来源 外周血，脾 外周血，脾 肿瘤区域抗原致敏 +产生条件 自然存在 IL-2 IL-2、Ag、抗CD3选择性杀瘤能力 + + +抗瘤谱 窄 广 窄MHC限制 +体内增殖能力 差 弱 强聚集肿瘤部位 差 差 强免疫记忆 +LGL 特征 + + CD3 /+ +,031222,过继性细胞免疫治疗（2),没有证据表明其疗效好于IL-2+IFN或免疫化学治疗治疗费用高，操作烦琐，可致严重后果各家报道结果不一，可重复性不高TILs的特异性高，但体外培养要求高，也面临上述问题免疫原性强的肿瘤，其疗效并不佳，有待进一步研究,031222,肿瘤疫苗,使用减毒的全细胞、细胞壁、特异性抗原或非致病性的活微
11、生物来刺激患者的免疫系统为主动免疫，其目的：克服肿瘤产物造成的免疫抑制状态，刺激特异性免疫来攻击肿瘤细胞，增强肿瘤相关抗原（TAA)的免疫原性,肿瘤生物治疗,031222,抗 体机制,激活效应细胞（抗CD3AbCIK，TIL，抗4-1BBT） idiotype-抗抗体 瘤苗 特异性免疫抗肿瘤相关抗原抗体，体内应用直接产生抗瘤作用ADCC、补体依赖细胞毒（CDC)、凋亡 抗体导向治疗连接细胞毒药物、毒素或放射性核苷酸,031222,抗血管生成剂,031222,抗血管生成剂,Four strategies (to design anti-angiogenesis agents) （1)Block
12、the ability of the endothelial cells to break down the surrounding matrix. (2)Inhibit normal endothelial cells directly. (3)Block factors that stimulate angiogenesis. (4)Block the action of integrin, a molecule on the endothelial cell surface.,031222,Potential Targets for Inhibiting Angiogenesis,031
13、222,抗血管生成剂,Angiostatin血管抑素：1994年OReily研究转移癌抑制机制时从Lewis肺癌鼠血清和尿中提取38Kda蛋白，亲肝素和赖氨酸，抑制血管内皮生长协和新的血管形成。是纤溶酶原的酶解产物。Endostandin内皮抑素：1997年从血管内皮细胞培养上清中发现，20kDa，胶原XVIII的酶解产物，原核表达无天然折叠，可溶性差，体外无活性。抗肿瘤作用：肿瘤生长严格依赖血管形成。肿瘤长至1-2mm3无新血管行成供应营养，则不能生长。通过抑制血管形成对各种实体瘤均有效。血管内皮细胞为新生血管前体，很少发生变异，治疗效果稳定不易产生耐药性。对正常静止的血管内皮细胞无抑制作用
14、。,Selective Binding of VEGF Family of Ligands and Receptors,031222,VEGFR-2 Pathway and Function,Agents Targeting VEGFR-2 Signaling in Development,基因治疗,基因治疗,基因治疗,基因治疗,肿瘤靶向治疗与临床,抗 体美罗华（Mabthera）,031222,抗体美罗华（Mabthera）,第一个获准用于治疗人类肿瘤的单抗1997年11月美国FDA批准人鼠嵌合的抗CD20抗体：由人IgG1 kappa恒定区与鼠抗CD20抗体可变区结合CD20表达于前B细胞
15、到活化的B细胞阶段，但干细胞和浆细胞阶段并无表达90%的B细胞NHL均有CD20表达广泛应用于B细胞NHL，特别是低度恶性滤泡性NHL,031222,抗体美罗华（Mabthera）,抗体依赖细胞的细胞毒作用补体依赖细胞的细胞毒作用CD20细胞中间介质溶解诱导细胞凋亡增加耐药B细胞淋巴瘤细胞系对某些化疗药细胞毒作用的敏感性,031222,抗体美罗华（Mabthera）,Mabthera在FL的疗效 作者 病例数 RR(%) CR(%) 缓解期(月)Maloney，1997 32 56 9 10.2Mclaughlin，1998 118 60 6 13.0Davis，1999 22 55 ND 8
16、.0Foran，2000 70 46 3 11.0Hainsworth，2000 25 52 5 NDColombat，2001 50 73 20 ND全部 500 5060 510 12.0,031222,抗体美罗华（Mabthera）,MabtheraCHOP治疗低度恶性FL（N=40） CR PR RR MRT MTTP （中位随诊36月）ITT 22（55%） 16（40%） 38（95%） 未到 未到可评价病例 38（100%） （n=38） 8例疗前血液、骨髓PCR检测bcl-2阳性者疗后为阴性J.M.Vose，et al. Journal of clinical Oncology
17、，vol 19，No 2（ January 15），2001：P389397,031222,抗体美罗华（Mabthera）,MabtheraFCM与FCM治疗复发、难治FL、MCL疗效随机入组147例80例可评价疗效：FL 43例，MCL 37例全部有效率（CR+PR） MabtheraFCM（%） FCM（%）全部病人 89（36+53） 53（15+38）FL 95 68MCL 77 27W.Hiddenmann，2001,031222,抗体赫赛汀（Herceptin),抗体赫赛汀（Herceptin),抗体赫赛汀（Herceptin),第一个用于治疗实体瘤的单抗1998年9月FDA批准机
18、制：与HER2/neu受体连接，造成受体内吞降解；抑制EGF与受体结合，从而干扰磷酸化和信号转导，阻碍细胞增殖；诱导ADCC主要用于HER2中高度表达的转移性乳腺癌患者,Herceptin as Single Agent to Advanced Breast Cancer,Intent-to-treat 222 46 114 # CR 8 1 7 # PR 26 4 23ORR 15% 11% 26% Median Response 9.1 6.6 18.8Duration(mo)Median Survival (mo) 13 14 24.4,H0649g H0551g H0650g (Piv
19、otal) (Phase II) (Pivotal),Phase III Trial of Herceptin in Combination with Chemotherapy: First-Line Therapy,Phase III Trial of Herceptin in Combination with Chemotherapy: First-Line Therapy,EGFR及其抑制剂,EGFR及其抑制剂,EGFR及其抑制剂,分子靶向治疗Gleevec,分子靶向治疗Gleevec,由9号和22号染色体易位形成的 Ph染色体是CML的遗传学特征 t(9;22)易位后形成BCR-ABL
20、融合基因，编码分子量为210kd 的BCR-ABL融合蛋白，这导致了ABL的酪氨酸激酶活性的去调节，引起相关信号传导通路的激活和细胞生长的失控 90%以上的CML可检测到Ph染色体，ABL的酪氨酸激酶活性的持续增高是CML重要的发病机理 20%的成人急性淋巴母细胞性白血病和5%的儿童急性淋巴母细胞性白血病也可检测到BCR-ABL融合基因 Glivec能竞争性地抑制ATP与BCR-ABL 的酪氨酸激酶活性结构域的结合，从而抑制ABL的酪氨酸激酶活性和阻止相关信号传导系统的激活。除BCR-ABL外，Glivec还能有效地阻断干细胞因子受体，c-kit和血小板衍生的生长因子（PDGF）的酪氨酸激酶活
21、性，但对其它类型的酪氨酸激酶的活性无抑制作用,分子靶向治疗Gleevec,胃肠道基质细胞肿瘤（Gastrointestinal stromal tumour, GIST） GIST表达一种具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体c-kit。90%的GIST有c-kit基因的突变，这一突变导致c-kit的酪氨酸激酶活性的持续激活和c-kit的自身磷酸化，引起下游信号传导系统的激活和细胞增殖失控。 Glivec对c-kit的酪氨酸激酶活性也有很强的抑制作用，因此理论上有c-kit基因突变的GIST也是Glivec的适应症。目前的临床试验结果证实了Glivec治疗晚期和转移性的GIST有肯定的疗效。,靶向治疗与肺癌,
