1、三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索,乳腺癌分子亚型,PNAS 2001 ； 98 （19）1086910874,Luminal A Luminal BLuminal C,Normal breast lik ERBB2+ Basal-like,三阴性乳腺癌预后差,N Engl Med 2010；363:1938-48,三阴性乳腺癌,三阴性乳腺癌: 从远处复发到死亡的中位生存时间,22 个月,9 个月,Dent R, Trudeau M, Pritchard K, Hana W, Narod S. et al. Clinical Cancer Res 2007,“三阴性”,其他类型乳腺癌,三阴性乳腺癌
2、无特异性化疗方案,现有的针对三阴性乳腺癌辅助化疗方案,CEF/ECTACAC-TTC,三阴性乳腺癌不能选择靶向治疗，是否有更优的化疗方案？,铂类对于三阴性乳腺癌新辅助化疗的作用,Carbo=卡铂; Cis=顺铂; E=表柔比星; F=5-FU; H=曲妥珠单抗; P=紫杉醇.,Iniparib(BSI-201)联合吉西他滨/卡铂(G/C)治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC) III期临床研究,吉西他滨1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡铂 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组
3、,IV期三阴性乳腺癌ECOG PS 0-1允许稳定的CNS 转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受的化疗情况进行分层 一线 二/三线,主要终点：OS , PFS两者之一达到即为阳性次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学,*疾病进展后允许交叉至GCI组,OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,PARP抑制剂联合GC方案化疗治疗晚期乳腺癌并不能延长患者无病生存和总生存 (ITT人群),OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFU
4、R,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR = 5脱氧氟胞苷;5-DFUR = 5脱氧氟尿苷;CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶,紫杉类，环磷酰胺,+,希罗达肿瘤内激活，选择性生成5-FU,晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药获得更长TTP,4.2,6.1,XT (n=255)Docetaxel (n=256),HR = 0.652 Log-rank p=0.0001,0246810121416182022242628,Estimated probability,Months,OShaughn
5、essy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,1.00.80.60.40.20,晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药延长总生存期,Miles D et al. Clin Breast Cancer 2004;5:2738,Minimum follow up = 27 months,11.5,14.5,XT Docetaxel,HR = 0.777 Log-rank p2cm或者1cm但ER/PR阴性N=2661,AC(4个疗程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,T(4个疗程）T: 100mg/m2 d1 ，q3w,AC(4个疗程）A
6、: 60mg/m2 C: 600mg/m2,XT(4个疗程）T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.,主要研究终点：无疾病生存（DFS；乳腺癌首次复发或死亡） 次要研究终点：OS，安全性注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗（102/334HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗）,USO数据分析计划的调整,研究设计终期分析518例事件，以实现80%的DFS检测风险比为0.78低的事件发生率导致对统计分析计划的修正，由事件驱动改为时间驱动（中位随访时间最长5年；预期300个事件发生）研究检测DFS HR为0.78
7、的效能降至57%,USO研究的结果,USO (NO17629)疗效：无疾病生存,1.00.80.60.40.20,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,No. left:AC T 1304 1247 1212 1165 1131 1094 1065 1023 943 780 589 410 265 85 1AC XT 1307 1243 1216 1179 1135 1097 1071 1041 967 820 638 472 297 94 4,HR 0.84 95% CI: 0.67-1.05P=0.125,治疗组,AC XTAC T,87
8、% ACT,89% ACXT,生存率,USO (NO17629)疗效：总生存显著改善,1.00.80.60.40.20,生存率,0,6,12,18,24,30,36,月,42,48,54,60,66,72,78,84,HR 0.68 95% CI: 0.51-0.92p=0.011,治疗组,AC XTAC T,92% ACT,94% ACXT,No. left:AC T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1AC XT 1307 1250 1234 1213 1182 1155 1129 1109 1
9、042 899 703 520 333 113 5,OShauhnessy et al SABCS 2010,USO (NO17629)探索性分析：远处DFS差异，最终影响总生存,*DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）,USO (NO17629)亚组OS(ITT:计划内分析）TNBC显著改善,01-34,所有,亚群,白人黑人西班牙人,阴性阳性,阳性阴性,是否,偏AC XT,偏AC T,所有,范围,阳性淋巴结,种族,ER/PR状态,HER2状态,三阴性乳
10、腺癌,0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10,风险比,OShauhnessy et al SABCS 2010,USO (NO17629)探索性分析：ki-67状况,*ER，HER2, ki-67状态均由当地病理实验室检测,USO (NO17629)探索性分析：DFS 希罗达降低ki-67肿瘤高增殖患者复发风险,USO (NO17629)探索性分析：OS希罗达降低ki-67肿瘤高增殖患者死亡风险,USO研究小结,AC-XT方案延长远处DFSAC-XT方案延长OS亚组分析：三阴性乳腺癌OS获益 1-3枚淋巴结转移乳腺癌OS获益 降低高Ki67乳腺癌复发和死亡风险,FinXX研究的结
11、果,FinXX疗效：希罗达组延长无复发生存趋势（5年随访）,高危患者:T + CEF 745 727 693 662 516 324 94 0TX + CEX 751 739 717 694 538 319 105 0,92.4%,88.9%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100806040200,86.6%,84.1%,6,7,HR=0.79(95% CI: 0.60-1.04)P=0.087,FinXX疗效：希罗达组增加乳腺癌相关存活率（5年随访）,高危患者:T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0TX + CEX 75
12、1 746 737 722 567 345 110 0,97.3%,96.0%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100806040200,94.4%,91.0%,6,7,HR=0.64(0.44-0.95)P=0.027,FinXX疗效：希罗达组延长总生存趋势（5年随访）,高危患者:T + CEF 745 738 723 710 561 347 101 0TX + CEX 751 745 737 722 567 345 110 0,96.1%,95.3%,TX / CEX,T / CEF,年,%,0,1,2,3,4,5,100806040200,92.6%,8
13、9.7%,6,7,HR=0.73(95% CI: 0.52-1.04)P=0.080,FinXX3年和5年的结果差异的原因,亚组分析结果表明受益希罗达最大的患者为肿瘤快速进展者，即三阴性患者或Ki-67抗原表达高者3年分析时，肿瘤快速进展者RFS事件的发生占了很大比例；而5年分析时，这一结果被肿瘤缓慢进展者稀释了得到高危亚组患者探索性分析结果的证实：三阴性患者RFS，远期DFS及OS的数据分别为：HR 0.48, p=0.018; HR 0.51, p=0.035; HR 0.42, p=0.019组织学3级者：RFS (p=0.026) ， OS (0.022)Ki-67 10% (高增殖性
14、疾病): RFS (0.034) 以及OS(p=0.05), 这些数据与US Oncology研究保持一致需要进一步分析解释结果间的差异性,FinXX疗效：希罗达显著提高三阴性RFS,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,ER+和/或PR+, HER2-,P=0.591HR=0.91n=1009,ER+和/或PR+, HER2+,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,P=0.845HR=1.11n=163,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,P=0.786HR=0.91n=122,ER-/PR-, HER2+,ER-/PR-, HE
15、R2-,P=0.0177HR=0.48P=0.018n=202,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,7,三阴乳腺癌患者复发风险下降达50%以上,T/CEFTX/CEX,FinXX疗效：希罗达显著提高三阴性OS,0,100806040200,1,2,3,4,5,6,7,ER+和/或PR+, HER2-,P=0.262HR=0.76n=1009,100806040200,ER+和/或PR+, HER2+,0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.692HR=1.27n=163,ER-/PR-, HER2-,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,7,P=0.0192H
16、R=0.42P=0.019n=202,P=0.320HR=1.67n=22,ER-/PR-, HER2+,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,7,三阴乳腺癌患者死亡风险下降达58%,T/CEFTX/CEX,两个研究中的安全性,希罗达的不良反应是已知并可控的； 本研究未出 现新的安全性问题对照组的血液学不良反应较高,研究结论,USOUSO目前的数据分析支持ACT方案加入希罗达最终的数据分析计划在2012年8月完成，届时所有患者均完成了化疗（中位随访时间7年）后的6年随访FinXX对于基线是三阴性乳腺癌和多于3个淋巴结转移的患者，希罗达组的RFS显著延长研究中先给药紫杉类，比US
17、 Oncology研究（蒽环类首先给药）有优势,小结,对于中高危的早期三阴性乳腺癌，只有希罗达加入蒽环和紫杉方案的治疗有突破性结果，且两项III期随机研究均证实相同结果。两项研究中加入希罗达组对Ki-67高增殖的患者均减少复发和死亡风险。对于存活时间较长的乳腺癌来说，一些研究的统计分析也由事件驱动改为时间驱动，USO的最终数据分析计划在2012年8月完成，届时所有患者均完成了化疗（中位随访时间7年）后的6年随访。,正在进行的希罗达治疗三阴性乳腺癌的临床研究 CIBOMA III期辅助临床研究:,Primary endpoint: 5-year DFS,RANDO MISATION,Xeloda (6 cycles)1,000 mg/m2 bidd114 q21d,Observation,可手术的, 三阴性, 无转移灶; 淋巴结阳性或肿瘤 2cmn=188 of 3,538,标准 蒽环类和/或紫杉类为基础的化疗 (6 周期),紫杉类,蒽环类,希罗达乳腺癌辅助化疗的新选择,氟尿嘧啶类,谢 谢,
