1、肺动脉高压的诊断与治疗,首都医科大学附属北京朝阳医院北京呼吸疾病研究所杨媛华,肺动脉高压迅猛发展的医学领域,对发病机制的认识不断深入新型靶向治疗药物不断开发大量的循证医学研究不断开展诊治指南、推荐意见不断推出1998-2008年WHO召开四届WHO肺动脉高压会议，发表更新的肺动脉高压内科治疗指南2008年2月英国和爱尔兰在Heart发表肺动脉高压专家共识意见,肺动脉高压的临床分类（Dana point, 2008）,关于肺动脉高压的中文译名,pulmonary hypertension肺动脉高压pulmonary arterial hypertension动脉性肺动脉高压,基本概念,肺动脉高压
2、（pulmonary hypertension, PH）是由已知或未知原因引起肺动脉内压力异常升高的疾病或病理生理综合征，存在肺循环障碍与右心高负荷，可导致右心衰竭甚至死亡。肺动脉高压在临床常见，是严重危害人民健康的医疗保健问题。,血流动力学诊断标准在海平面、静息状态下，平均肺动脉压（mPAP）25 mmHg右心导管检查为测定肺动脉压力的参比指标（“金标准”），是临床诊断肺动脉高压的确诊依据绝大多数多普勒超声心动图估测三尖瓣峰流速3.4m/s或肺动脉收缩压50 mmHg的患者最终可确诊为PH,诊断标准,动脉性肺动脉高压,动脉性肺动脉高压（PAH）是指病变直接累及肺动脉并引起肺动脉结构和功能异常
3、的肺动脉高压血流动力学诊断标准：mPAP25mmHg，PCWP15 mmHg，心输出量正常或降低特发性肺动脉高压（IPAH）是指原因不明的PAH，过去被称为原发性肺动脉高压（PPH）,肺动脉高压的症状,肺动脉高压的共同症状呼吸困难(最常见的症状，劳力性）其它症状：胸痛 晕厥 疲乏 咯血 声嘶肺动脉高压的病因症状先天性心脏病：自幼心脏杂音 易感冒 差异性紫绀 蹲踞现象等结缔组织病：皮肤 粘膜 关节 骨骼等异常栓塞性疾病：静脉血栓的相关表现呼吸系统疾病：职业史 慢性咳、痰、喘病史,肺动脉高压的体征,呼吸频率增快、脉搏频速、细小右心衰竭时可见颈静脉充盈胸骨左下缘有抬举性搏动，反映右心室增大P2亢进、
4、分裂、左侧第二肋间可闻及收缩期喷射音及喷射性杂音胸骨左缘第4-5肋间可闻及三尖瓣全收缩期反流性杂音,肺动脉高压的体征,重视肺动脉高压病因体征的检查肺部听诊、睡眠呼吸异常等先心病和瓣膜病心脏杂音听诊肝掌、蜘蛛痣杵状指（趾）、鼻出血等皮肤、关节、粘膜、骨骼的变化,诊断ESC指南,怀疑PH的病人，需要进行一些非侵入性检查（包括病史、症状体征、心电图、胸片、超声心动图、肺功能和HRCT）来明确是否存在第二类（左心疾病相关性）和第三类（低氧或肺部疾病相关性）肺动脉高压如果没有发现上述两类疾病的证据，或PH升高与患者病情的严重程度不成比例，则应寻找PH相对少见的病因如果肺通气灌注显像提示多发肺段灌注缺损，
5、则应怀疑第四类（CTEPH）肺动脉高压的可能性如果核素肺灌注扫描正常或仅显示亚段“斑片状”缺损，则应考虑第一类肺动脉高压（PAH）或其他少见第五类肺动脉高压进一步的诊断策略包括RHC和急性血管反应试验,诊断策略ESC指南,肺动脉高压的诊断,诊断步骤肺动脉高压的筛查 病因筛查血流动力学诊断 严重程度评估,病例举例,女性，50岁，公司职员主诉：活动后呼吸困难4年现病史4年前无诱因活动后气短，爬2层楼出现1年前盗汗、胸闷，喘憋加重，抗结核治疗2个月活动后呼吸困难进行性加重1月前门诊心脏超声提示肺动脉高压既往史高血压9年，口服降压药物治疗甲状腺功能减退病史2年，口服甲状腺素片治疗,病例举例,体格检查口
6、唇无发绀颈静脉无怒张双肺呼吸音低，肺野区未闻血管杂音心率90次/分，P2亢进，各瓣膜区无病理性杂音双下肢无水肿初步诊断：肺动脉高压原因待查,肺动脉高压的诊断,肺动脉高压的筛查心脏超声 影像：右心房和右心室扩大，肺动脉内径增宽和顺应性下降，三尖瓣反流，室间隔平直或反常运动，心包积液，卵圆孔重新开放等心脏声学造影:对先心病、卵圆孔重新开放具诊断价值三尖瓣反流速度3.4m/s或sPAP50mmHg，可诊断PH当三尖瓣反流速度在2.83.4m/s或sPAP介于3650mmHg之间时，需进行右心导管检查,肺动脉高压的诊断,肺动脉高压的病因筛查 血液学及免疫学检查血常规 血沉 CRP动脉血气分析 凝血功能
7、血清自身抗体 甲状腺功能肝肾功能 肝炎标记物HIV抗体肺功能除外肺病病变所致肺动脉高压PAH患者一般呈轻度限制性通气功能障碍和弥散功能障碍,肺动脉高压的诊断,肺动脉高压的病因筛查 肺灌注/通气显像呈肺段分布的灌注缺损与通气显像不匹配，提示CTEPH完全正常可除外CTEPH亚段分布或“斑片状”灌注缺损或完全正常应考虑PAH注意假阳性表现肺动脉肉瘤、大动脉炎（肺型）、肺静脉闭塞病和血管外压等同样可见肺灌注/通气不匹配的现象，需要进一步鉴别,肺动脉高压的诊断,肺动脉高压的病因筛查 CT检查 HRCT对肺部疾病的诊断价值间质性肺病、肺气肿，淋巴结疾病、胸膜阴影、胸腔积液对肿瘤、纤维素性纵隔炎等引起的P
8、H也有较高的诊断价值CTPA对肺动脉高压的诊断价值可观察到肺动脉内的栓子情况及病变程度可提示PH的存在,肺动脉高压的诊断,肺动脉高压的病因筛查 核磁共振检查（MRI）评价心肺循环的病理和功能改变，评价疾病严重程度肺动脉造影鉴别肺血管肿瘤、肺血管炎和肺动静脉畸形CTEPH常规术前检查多导睡眠呼吸监测明确是否存在睡眠呼吸障碍腹部超声除外肝硬化和/或门静脉高压,患者心脏超声检查结果,左房横径：28mm左房长径：46mm右房横径：41mm右房长径：47mm右室横径：40mm左室横径：32mm肺动脉主干内径：33mm右室前壁厚度：6mm右室前壁运动幅度：4mm左室射血分数：72%三尖瓣反流压差：61.9
9、mmHg,本例患者的检查情况,核素肺灌注扫描：无灌注缺损CTPA：G1-G6肺动脉分支显示良好，未见明确充盈缺损肺功能：FEV1/FVC: 79.26%FEV1: 2.04L (89.8%预计值）TLC：3.86L (87.0%预计值）,本例患者的检查情况,血液学检查血常规：WBC 4.46109/L, RBC 4.571012/L, PLT 156109/LESR 3mm/h, CRP 0.10mg/dl血气分析：PH 7.423，PaCO2 36.4mmHg, PaO2 67.8mmHg甲状腺功能：FT3 2.81pg/ml, FT4 0.94pg/ml, sTSH 2.379pg/ml肝
10、肾功能：阴性； 肝炎标志物：阴性； HIV：阴性自身抗体十一项：阴性ANA：阳性，浆1:320Ds-DNA：阴性；RF：阴性抗过氧化物酶抗体（ANTI-TPO）：2000IU/ml抗甲状腺球蛋白抗体（ANTI-TG）：4431.34IU/ml,肺动脉高压的诊断,PAH的血流动力学检查检查目的明确诊断和量化PH ，评价患者的严重程度，考虑使用PAH靶向药物治疗或评价药物治疗效果先天性心脏病术前检查和评估进行急性血管药物反应试验右心导管检查需要监测的参数包括心率、血压RAP PAP（收缩压、舒张压、平均压）PCWPCO（热稀释法或Fick法）肺循环和体循环血管阻力动脉和混合静脉血氧饱和度,经典 S
11、wan-Ganz 导管（四腔）,右心导管检查的常用路径,本例患者血流动力学检查结果,CVP：9mmHgPAP：77/28(44) mmHgPCWP：3mmHgCO：3.36L/minPVR：976dyn.sec.cm-5确诊为肺动脉高压除外左心疾病相关肺动脉高压,急性血管反应试验,肺动脉高压的诊断,PAH严重程度评估 WHO功能分级,肺动脉高压的诊断,PAH严重程度评估 6分钟步行试验（6MWT）通常与Borg呼吸困难评分联合应用主要用于PAH患者活动能力和预后的评价心肺运动试验（CPET）不受主观因素的影响，对患者的功能状态评价更为客观目前更多地用于临床研究，尚未普及生物标记物BNP CTn
12、I尿酸,本例患者最终诊断,甲状腺疾病所致肺动脉高压WHO功能 II级甲状腺炎,肺动脉高压的诊断,诊断步骤肺动脉高压的筛查 病因筛查血流动力学诊断 严重程度评估,严重度及预后评估指标,提高PH诊断意识，加强鉴别诊断,PH病因筛查涉及多学科，要做出明确诊断有时颇为困难，漏诊和误诊率很高对于PH病因筛查需要具备多学科的知识或多学科的专家团队（呼吸、心血管、风湿、血液、影像等）既要遵照临床指南，识别高危患者，筛查病因，又要注重临床实践，积累临床经验，提高诊断水平不能仅凭不全面的检查和较少的临床经验就草率诊断IPAH，并告之是“绝症”,动脉性肺动脉高压的治疗,一般处理与基础治疗 针对PAH发病机制的药物
13、治疗 介入及外科手术治疗,动脉性肺动脉高压的治疗,一般处理与基础治疗 原发病和致病因素的治疗健康教育氧疗：保证休息及运动时血氧饱和度90% 抗凝 利尿 地高辛：用于PAH合并房颤心室率增快的患者,动脉性肺动脉高压的治疗,针对PAH发病机制的药物治疗（靶向治疗）钙通道阻滞剂前列环素及其类似物内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶-5抑制剂 正在开发的K通道激动剂、鸟甘酸环化酶激动剂等,动脉性肺动脉高压的治疗,钙通道阻滞剂严格掌握适应证,急性血管反应试验阴性的患者不能使用血管反应试验阳性患者可试用钙通道阻滞剂治疗，并在36月后再次评价其治疗反应经过36月的治疗，WHO功能分级维持在级状态，并且血流动力学指标持
14、续改善，则认为患者对CCB治疗保持持续反应，可以长期给予钙通道阻滞剂治疗 ；否则应换用其他治疗PAH的药物推荐的钙通道阻滞剂包括地尔硫卓、氨氯地平和长效硝苯地平小剂量开始，逐渐加量，直至达到耐受剂量钙通道阻滞剂的主要副作用包括低血压、通气-灌注不匹配、心脏抑制作用；偶有头痛、面红、心悸等不良反应,动脉性肺动脉高压的治疗,前列环素及其类似物前列环素是花生四烯酸的代谢产物，是很强的肺血管舒张剂和血小板聚集抑制剂，还具有内皮细胞保护和抗增殖的特性已证实能有效治疗PAH的前列环素及其类似物包括：依前列醇(Epoprostenol)，曲前列素（Treprostinil），贝前列素（Beraprost），
15、伊洛前列素（Iloprost）我国已批准上市的前列环素类似物有吸入制剂伊洛前列素和口服贝前列素,动脉性肺动脉高压的治疗,内皮素受体拮抗剂波生坦（Bosentan）、塞塔生坦（Sitaxsentan）、安倍生坦（Ambrisentan）波生坦(bosentan,全可利)已在我国上市, 为口服制剂，起始量62.5mg bid，治疗4周后，加量至125mg bid 维持治疗主要副作用是肝功能异常，需要每月检测一次肝功能。其他的副作用包括：血红蛋白减少、贫血、致畸、睾丸萎缩、男性不育、液体滞留和下肢水肿波生坦可用于WHO功能III和IV级的PAH患者,动脉性肺动脉高压的治疗,磷酸二酯酶-5抑制剂 西地
16、那非（Sildenafil）、伐地那非（vardenafil）和他达那非(tadanafil)西地那非（商品名 Revatio）已被美国FDA批准用于PAH的治疗,动脉性肺动脉高压的治疗,药物联合治疗 提高疗效，降低副作用长期静脉应用依前列醇效果不佳，加用西地那非血流动力学明显改善波生坦联合西地那非药代动力学的相互作用，西地那非增加波生坦的血浆浓度西地那非联合NO吸入增强NO吸入的降压疗效，防止NO突然停用时的肺血管收缩西地那非联合吸入依洛前列素肺血管阻力降低更为显著,动脉性肺动脉高压的治疗,药物联合治疗 用药策略先用一种药物，治疗不理想，加用另外一种药物在一开始治疗时即联合使用两种药物早期重
17、击（hit hard and early） 药物联合治疗 存在的问题联合治疗的时机联合治疗的目标联合治疗是否优于单一治疗哪些药物联合具有协同作用？哪些药物联合有害？,PAH 的治疗目标,WHO functional classaffects prognosis on treatment,References: 1. Sitbon O, et al. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 780788. 2. McLaughlin VV, et al. Circulation 2002; 106: 14771482.,治疗目标 1,PAH patients at FC II h
18、ave slight limitations of physical activity which canbe measured by a 6-minute walk distance (6MWD) of 400500m anda near-normal cardiac index (CI)2,“The goal in treating PAH patients is to improve WHO functional class III and IV patients to functional class I or II.1”,References: 1. Barst RJ, et al.
19、 J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl S): S78-84. 2. Gali N, et al. Lancet 2008; 371: 20932100.,治疗目标2: 预防PAH的进展,Early treatment, continual monitoring & treatment escalation,Developed from information in: Galie N, et al. Lancet 2008; 371: 2093-2100. Barst RJ et al. N Eng J Med 1996;334:296-301. DAlonzo
20、et al., Ann Intern Med 1991;115:343-9.,评价PAH疾病严重程度，稳定性和预后的参数,PAH 的治疗策略,特殊类型的动脉性肺动脉高压,先天性心脏病相关性PAH肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤样增生症肺静脉闭塞病 (PVOD) 和肺毛细血管瘤样增生症 (PCH) 均为罕见病，二者临床表现相似，只有病理学检查才能区别这两类疾病由于其病理特征，临床表现和治疗策略与第一大类的其他类型肺动脉高压有显著差异，故被定为一个特殊亚类因发生急性肺水肿的风险较大，使用血管扩张药物，特别是前列环素类似物时须格外谨慎肺移植是唯一能治愈PVOD和PCH的方法。一旦确立PVOD的诊断，则应该
21、尽快进行肺移植手术的评估,其他类型的肺动脉高压,左心疾病相关性PH肺部疾病和（或）低氧所致PHCTEPH未明多因素机制所致肺动脉高压,其他类型的肺动脉高压,左心疾病相关性PH大多数患者的PVR正常，部分患者可出现跨肺压差和PVR升高，称为“不成比例性PH”诊断方法和PAH类似。超声心动图是筛查左心疾病相关PH的最佳手段，但必须通过心导管检查测量PCWP或左心室舒张末压来确定左心疾病相关PH 针对左心疾病进行有效治疗 不推荐对左心疾病相关PH患者进行靶向药物治疗，而对于“不成比例性PH”可试用靶向药物治疗,其他类型的肺动脉高压,肺部疾病和（或）低氧所致PH多为轻度压力升高，mPAP很少超过40m
22、mHg。部分COPD患者表现为重度PH，称为“不成比例性PH”呼吸困难和疲劳是慢性肺疾病和PH的共同症状，当症状严重程度不能用肺功能的降低完全解释，或右心衰竭的体征进一步发展时，需要对慢性肺部疾病的患者进行PH的评估严重的低氧血症、过度通气和弥散降低是提示合并PH的重要指标一旦怀疑合并PH就应该进行超声心动图检查确诊PH仍然依靠右心导管检查,其他类型的肺动脉高压,肺部疾病和（或）低氧所致PH右心导管检查适应证已确诊肺动脉高压准备行手术治疗的患者（肺移植，肺减容）频繁发作的心力衰竭超声心动图无法确诊，但高度怀疑的病例治疗主要根据原发病进行合理治疗长程氧疗有助于延缓COPD相关性PH的进展目前不推
23、荐使用常规的血管扩张剂靶向治疗药物治疗的安全性和有效性缺乏充分证据不支持mPAP2 wood单位弹性肺动脉（主、叶、段、亚段）存在多发慢性/机化的闭塞性血栓/栓子,其他类型的肺动脉高压,CTEPH肺动脉血栓内膜剥脱术可治愈CTEPH，近中心的机化血栓是理想的手术指征治疗方案应根据多学科间的讨论结果而制定长期抗凝治疗，调节INR至2.03.0靶向治疗药物可能对部分CTEPH患者起治疗作用，下述患者可试用靶向治疗无法行手术治疗的患者适当地改善血液动力学的术前准备治疗肺动脉内膜剥脱术后症状性残余/复发的CTEPH无法行肺动脉内膜剥脱术的严重患者，可进行肺移植,其他类型的肺动脉高压,未明多因素机制所致肺动脉高压包括骨髓增生异常等血液系统疾病血管炎和结节病等系统性疾病甲状腺疾病糖原累积症等代谢性疾病肿瘤阻塞纤维化性纵隔炎慢性肾功能不全等主要针对原发病进行治疗,肺动脉高压的治疗展望,新型靶向治疗药物的继续开发联合治疗的进一步开展基因治疗的开展.,请同道指正！,
