1、辽宁省精神卫生中心贺连生,精神药理基础,1,主要内容,中枢神经系统神经生化基础中枢神经递质和受体抗精神病药作用机制抗抑郁药作用机制,2,第一节中枢神经系统的生化基础,3,中枢神经递质,定义：是中枢神经系统神经元进行信息交流和相互作用的化学物质,中枢神经递质所应具有的基本条件：-神经元内生物合成-末梢囊泡贮存-末梢释放-作用于受体-失活与移除,4,递质,胆 碱 类：乙酰胆碱(ACh)单 胺 类：-吲 哚 胺：5-羟色胺(5-HT)-儿茶酚胺：多巴胺(DA), 去甲肾上腺素(NE)组 胺 类：组胺(H)氨基酸类：-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸等肽 类：内啡肽、P物质、前列腺素等,5,神经传递的三维
2、描述,空间：-神经元内电传递（解剖性）-神经元间递质传递（化学性、扩散性）时间：-快信号（GABA、GLU）-慢信号（NE、5HT、肽类）功能：-电冲动在突触转变为化学信号（递质释放,第一信使）-递质通过受体将信息传递给第二信使，引发效应,6,神经递质受体,是位于神经元细胞膜表面的蛋白它们感受神经元附近的相应神经递质或药物起到传递信息、引起效应的作用,7,受体的有关概念,激动剂：与受体有较强亲和力，也有较强内 在活性（模拟内源性配体）拮抗剂：与受体亲和力强，但缺乏内在活性部分激动剂：只能引起较弱的生理效应，却 能拮抗激动剂的部分生理效应,8,多巴胺受体部分激动的原理,完全激动剂 (多巴胺),拮
3、抗剂 (氟哌啶醇),部分激动剂 (阿立哌唑),受体完全激活,无受体活性,部分受体活性,9,受体作用方式,受体与神经递质的三种作用方式非酶反应的空间变构：离子通道-受体复合物，或称配体门控通道；快反应方式通过G蛋白媒介的酶促反应： G蛋白偶联受体，Gs激活作用和Gi抑制作用；慢反应方式受体酶,10,非酶反应的空间变构（离子通道） (c7f16),11,G蛋白媒介的酶促反应,信息从细胞外通过细胞膜进入细胞内，需要通过三个关键部位：接收器：受体转送器：G蛋白（GPT偶联蛋白）放大器：腺苷酸环化酶，磷脂酶C或鸟苷酸环 化酶等（第二信使系统）,12,G蛋白媒介的酶促反应(c2f19),13,受体动力学,
4、长期使用阻断受体的药物，可使受体数目增加、敏感性升高上调作用长期使用激活受体的药物，则可使其数目减少、敏感性下降下调作用,14,跨膜信号转导,信号转导是突触前神经元电信号转变为化学信号以及突触后神经元化学信号转变为电信号突触后神经元跨膜转导涉及受体识别、信号转导和细胞内效应等3个环节受体的效应器有离子通道、腺苷酸环化酶、磷脂酶C、酪氨酸激酶、鸟苷酸环化酶、酪氨酸磷酸酶等，它们进一步调节细胞内信使物质的浓度，从而影响各种细胞内代谢过程,15,第二信使系统,第一信使译成神经元内信号通过雪崩效应达到第二信使主要有环核苷酸（cAMP、cGMP）、钙离子、磷脂肌醇产物（IP3、DAG）以及花生酸代谢产物
5、,16,蛋白磷酸化,第二信使分子主要作用之一是激活一类蛋白激酶，催化ATP磷酸基团向蛋白质转移每一个第二信使分子均与一种特异性蛋白激酶的激活有关cAMP依赖的蛋白激酶（PKA）、cGMP依赖的蛋白激酶（PKG）、钙/钙调素依赖的蛋白激酶（CaMK）以及钙/磷脂酰丝氨酸依赖的蛋白激酶C（PKC）等4种蛋白激酶使蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化另一类蛋白激酶，酪氨酸特异的蛋白激酶使蛋白质的酪氨酸残基磷酸化,17,蛋白磷酸化,大量细胞外信息通过对靶细胞上磷酸蛋白质的特异调节而产生各种各样的细胞效应蛋白磷酸化作用为生物调节最基本和最重要的公共通路蛋白质磷酸化系统由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它们相应的底物蛋
6、白组成。蛋白激酶催化底物蛋白从脱磷酸转变为磷酸化，蛋白磷酸酶则把磷酸化蛋白质变回脱磷酸状态,18,核内第三信使,蛋白激酶引起细胞瞬时反应（兴奋或抑制），也可以激活第三信使引起基因转录的变化即长时程反应第三信使是一类核蛋白质，能与靶基因的特异序列结合，调节其转录水平，因此也可称为DNA结合蛋白，发挥着转录因子或转录调节因子的作用即刻早期基因（immediate-early gene, IEG）又称“核内第三信使”，主要包括：c-fos和c-jun家族、c-myc家族和egr家族,19,血脑屏障对物质的选择性通过,自由通过：葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶碱、 O2和CO2等正常代谢物容易通过：脂溶性物
7、质及血浆蛋白结合物， 如类固醇激素、甲状腺素、Ca2+、 CO等不能通过：神经递质(NE, DA, 5-HT, GABA, GLU)、乳酸及多数药物,20,第二节中枢神经递质和受体,21,中枢神经递质和受体,多巴胺五羟色胺去甲肾上腺素,肾上腺素能受体胆碱能受体组胺受体,22,一、多巴胺,Dopamine, DA,23,DA神经元,胞体主要集中在中脑和黑质DA的投射通路有明确的 4 条，并且功能相对高级、专一,24,多巴胺通路,25,多巴胺通路的功能,黑质纹状体系统运动协调中脑边缘系统情感活动中脑皮质系统精神理智结节漏斗系统神经内分泌,26,多巴胺通路与抗精神病药,黑质纹状体通路EPS中脑边缘通
8、路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用结节漏斗通路催乳素分泌,27,DA的代谢,酪氨酸 酪氨酸羟化酶多巴（DOPA） 多巴脱羧酶多巴胺（DA） 单胺氧化酶（MAO）高香草酸（HVA）,28,多巴胺受体的亚型,药理学分类为： D1和D2克隆技术分类为：D1、D2、D3、D4和D5D1类受体包括D1及D5受体D2类受体包括D2、D3及D4受体,29,多巴胺受体亚型的脑区内分布,脑内D2含量远远高于D3 、D4 ，且分布广泛脑内D3 、D4主要分布在中脑边缘系中，是抗精神病药的主要作用部位,30,多巴胺假说,原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状,31
9、,多巴胺受体与抗精神病药的临床效应,D1受体阻滞对抗EPS、抑制TDD2受体阻滞抗阳性症状、止吐， 引起EPS、泌乳D3受体阻滞抗阳性症状D4受体阻滞抗阳性症状,32,与抗精神病药EPS有关的受体,导致EPS 黑质纹状体通路D2受体阻滞对抗EPS M1 、 D1、5-HT2 阻断作用,33,多巴胺受体与其他精神疾病的关系,中脑边缘通路的伏隔核是成瘾物质作用的主要或最终部位（犒赏通路）中脑边缘通路的多巴胺功能亢进与躁狂状态有关多巴胺引起唤醒，激活感觉，提高动力增加性欲，当多巴胺功能降低时引起思睡、人格解体、兴趣减退、性欲减退、精神运动性阻滞。,34,二、5-羟色胺,5-Hydroxytrypta
10、mine, 5-HT Serotonin, 血清素,35,5-HT神经元,胞体主要集中于脑干的中缝核投射弥散，有上行纤维和下行纤维，可分出5条通路其它神经递质，如GABA、P物质、脑啡肽、TRH常与5-HT共存于中缝核5-HT和NE分布广泛，前者以抑制稳定为主，而后者以兴奋激活为主,36,5-HT的代谢,色氨酸 色氨酸羟化酶5-羟色氨酸 5-色氨酸脱羧酶5-羟色胺（5-HT） 单胺氧化酶（MAO） 5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）,37,5-HT受体的功能5-HT1,5-HT1A低下时出现焦虑及抑郁-抗焦虑药丁螺环酮是5-HT1A的部分激动剂-抗抑郁药通过抑制5-HT再摄取，提高5-HT功能5-
11、HT1B阻滞与镇静和抗躁狂作用有关,38,5-HT受体的功能5-HT2,5-HT2A是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑5-HT2C与5-HT2A许多功能类似苯丙胺类兴奋剂与5-HT2C有高亲和力导致肥胖,39,5-HT受体的功能5-HT3,5-HT3 拮抗剂能提高记忆力，这可能与增加Ach的释出有关抗焦虑的作用，有助于治疗药物依赖及酒依赖外周作用为抑制呕吐,40,精神分裂症DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2A拮抗剂能使DA
12、神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非经典抗精神病药的标志SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放,41,5-HT功能不足的症状表现,抑郁情绪焦虑惊恐发作恐怖症强迫症对食物的渴求或贪食症,42,拟5-HT功能临床效应,精神系统 -精神迟钝，焦虑失眠神经系统 -锥体外系反应，肌阵挛，头痛躯体 -心率减慢，厌食，恶心呕吐，胃肠不适呕吐生殖系统 -性功能障碍,43,三、去甲肾上腺素,Norepinephrine，NE,44,NE的代
13、谢,酪氨酸 酪氨酸羟化酶 DOPA DH 多巴脱羧酶 NE DA MAO、COMT MAO MHPG HVA,45,肾上腺素能受体,、两型，1和2，1和2亚型,46,NE功能不足的症状表现,难以将注意力集中在目标行为上工作记忆障碍信息加工过程缓慢抑郁的情感注意障碍精神运动迟滞疲乏,47,拟肾上腺素能临床效应,焦虑失眠 -NE 激动1网状上行系统警醒白天焦虑晚上失眠恶化阳性症状，改善阴性症状 -NE 激动1 边缘系统D2 阳性症状 -NE 激动1 改善认知 激动 情感活跃（长期服心得安易抑郁）导致癫痫心血管副作用 -心率加快，血压升高,48,DA在CNS中的作用,经DA调节的大脑功能情绪认知运动
14、功能动机驱动力攻击性愉快感,Kaplan HI, Sadock BJ. In: Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences, Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3.Hardman JG, et al. In: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. 1996.,Nigrostriatal system,Substantia nigra,Ventral tegmental area,Mesolimbic sys
15、tem,Tuberoinfundibularsystem,49,Kaplan HI, Sadock BJ. In: Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences,Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3.Hardman JG, et al. In: Goodman 278:42-49.,5-HT和NE在CNS中的作用,经5-HT和NE调节的各种脑功能情绪睡眠认知调节交感神经系统感觉知觉温度调节伤害感受食欲性行为,Dorsal raph nuclei,Caudal raph nuclei,Locus cerule
16、us,Lateral tegmental NE cell system,50,三个主要单胺递质的相关表现,51,四、抗肾上腺素1受体,52,抗1受体效应,1、精神和内分泌效应镇静效应 -氯丙嗪阻断1网状上行系统镇静抗焦虑效应抗阳性症状 -药物 阻断1 边缘系统D2 抗阳性症状 色素沉着 -氯丙嗪阻断1下丘脑漏斗通路增加黑色素分泌皮肤、眼、内脏色素沉着,53,抗1受体效应,2、对血管平滑肌效应 鼻塞 -利醅酮阻断1扩张血管平滑肌鼻粘膜充血直立性低血压 -药物 阻断1 舒张血管平滑肌低血压 阴茎勃起 -氯丙嗪阻断1 舒张阴茎海绵体小梁平滑肌引起海绵体充血偶致阴茎异常勃起 踝部水肿 -药物 阻断1
17、踝部血管扩张血浆外渗,54,抗1受体效应,3、非血管平滑肌效应降低心肌收缩力 -奋乃静安全加快肠蠕动延迟射精 -阿米替林阻断1输精管蠕动能力下降至尿 道球部时间延长射精延迟尿失禁 -氯丙嗪阻断1松弛膀胱内括约肌尿失禁,55,五、乙酰胆碱,Acetylcholine, ACh,1,56,ACh神经通路,分布广泛，纹状体、下丘脑含量较高放射状投射环路：皮层、豆状核、纹状体、嗅结节和视 网膜（与记忆有关）功能：主要是兴奋，也引起抑制。与运动、 感觉、记忆、警觉及内脏活动有关,57,胆碱能受体,烟碱样受体(N受体)和毒蕈碱受体(M受体)中枢主要是M受体M1与细胞内的第二信使磷酸肌醇关系密切M2则通过偶
18、联蛋白Gi与腺苷酸环化酶相偶联,58,ACh的代谢,胆碱乙酰辅酶A 胆碱乙酰转移酶乙酰胆碱辅酶A 乙酰胆碱酯酶胆碱乙酸,59,抗ACh效应,1、精神系统损害认知 -阿咪替林 抗Ach在海马Ach 记忆下降镇静和谵妄 （器质性和酒中毒注射氟哌啶醇时不用海俄辛）抗抑郁 2、神经内分泌系统缓解EPS加重迟发性运动障碍升高血糖 -抗Ach 抑制胰岛素分泌,60,抗ACh效应,3、五官系统视力模糊 -阿咪替林 抗Ach睫状肌麻痹悬韧带拉紧晶状 体变平远视眼看近物模糊恶化闭角型青光眼鼻塞 -抗Ach 外周小血管扩张鼻塞,61,抗ACh效应,4、心血管系统窦性心动过速 - 抗Ach 窦房结脱抑制窦性心动过速
19、 5、消化系统口干、口臭 - 抗Ach 唾液分泌 口干口腔细菌繁殖口臭胃肠蠕动减少，麻痹性肠梗阻,62,抗ACh效应,6、泌尿生殖系统损害尿储留 -阿咪替林 抗Ach膀胱逼尿肌麻痹、尿道括约肌收缩轻者排尿困难重者尿储留阳痿 -阿咪替林 脊髓神经抗AchNE激动1 血管收缩阴茎海绵体含血量 勃起困难,63,六、组织胺H1,1,64,抗H1效应,多吃多睡，体重增加 -多吃 以抑制厌食 -多睡改善失眠、抗焦虑、损害认知、精神运动性阻滞降低癫痫阈值，致癫痫改善EPS（异丙嗪）,65,七、氨基酸类神经递质,66,氨基酸类神经递质,中枢神经系统中氨基酸神经元占70-80GABA和甘氨酸是主要的抑制性神经递
20、质谷氨酸和天冬氨酸是主要的兴奋性神经递质,67,GABA,在中枢的含量非常高，是一般单胺类神经递质的200-1000倍在黑质含量最高。分布广泛，大部分为中间神经元,68,GABA的代谢,三羧酸循环 琥珀半醛 GABA转氨酶 谷氨酸 GABA 谷氨酸脱羧酶VitB6,69,GABA受体,GABAB与K+和Ca2+通道偶联，抑制腺苷酸环化酶GABAA GABAA-BZ-Cl-通道复合物属空间构像型受体,70,GABAA受体,GABAA受体的两个亚单位和含有BZ受体的亚单位和一个氯离子通道共同构成超大分子糖蛋白复合物BZ、抗癫痫药和酒精作用于该受体BZ是激动剂，引起GABA功能增强，从而起到抑制作用
21、抗焦虑、镇静、抗惊厥（与抗癫痫药物有协同）,71,GABA-BZ受体复合物,72,神经内分泌的器官,腺垂体：是脑垂体的一个组成部分，其细胞所分泌的激素至少有七种，涉及生长、发育、行为、生殖、哺乳，并影响蛋白、糖和脂肪的代谢和色素调节功能。下丘脑：对维持腺垂体的功能有重要作用，是一个将高级中枢的信号转换为内分泌腺活动的“转换器”垂体门脉系统，释放因子和抑制因子周围靶器官：所分泌的激素反馈性的影响下丘脑和垂体的功能。,73,下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴,释放的激素下丘脑：促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)垂体：促肾上腺皮质激素(ACTH)肾上腺皮质：皮质醇CRF的中枢调节因素 NE ACh 5-H
22、T,74,HPA的功能和意义,功能：醒觉、参与长距离感觉过程、对刺激的耐受性和敏感性的调节、疼痛、睡眠、记忆的储存和恢复。精神病学的意义：Cushing氏病，Addison氏病地塞米松抑制试验(DST)在应激中的调节作用,75,应激反应HPA轴,抑郁症的高皮质醇血症,76,下丘脑垂体甲状腺(HPT)轴,释放的激素：下丘脑：促甲状腺激素释放激素(TRH)垂体：促甲状腺素(TSH)、催乳素(PRL)甲状腺：甲状腺素(T3,T4)TRH的中枢调节因素： NE ACh 5-HTTSH的中枢调节因素： NE DA,77,HPT的功能和意义,功能：TRH调节神经元的兴奋性、行为和神经递质。甲状腺素对中枢神
23、经系统的发育有重要意义，调节肾上腺素能受体。精神病学的意义：TRH兴奋试验(TRH-ST)，20-40内源性抑郁症异常。,78,下丘脑垂体性腺轴,释放的激素：下丘脑：促性激素释放激素(GnRH)垂体：黄体激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)性腺：性类固醇激素GnRH的中枢调节因素： NE DA,79,下丘脑垂体性腺轴,功能：性的发育维持精神病学的意义：抗精神病药物引起闭经雌激素与TD,80,催乳素与抗精神病药,DA抑制PRL分泌，5-HT通过抑制DA来促进PRL释放经典抗精神病药阻滞DA导致PRL分泌增加分裂症患者的催乳素反应比正常人迟钝；反应灵敏者比反应迟钝者疗效好,81,第三节抗精神病药作用
24、机制,82,第一代 (传统)抗精神病药，或多巴胺受体阻断剂低效价/氯丙嗪，中效价/奋乃静，高效价/氟哌啶醇第二代 (非传统)抗精神病药5-羟色胺-多巴胺拮抗药 (SDAs): 利培酮, 齐哌西酮多受体作用药（MARTAs): 氯氮平, 奥氮平, 奎硫平选择性 D2/D3 受体拮抗药: 氨磺必利 (amisulpiride)多巴胺受体部分激动剂: 阿立哌唑 (aripiprazole),抗精神病药分类的新概念,83,抗精神病药的受体阻断作用,84,利培酮5-HT2A-D2受体阻断作用(SDA),阻滞前额叶皮质5-HT2A可以增加DA释放，改善阴性症状阻滞基底节5-HT2A可以增加DA释放，减少E
25、PS中脑边缘DA通路缺乏5-HT投射，SDA不抵消该部位的DA受体阻滞,85,利醅酮,阻断1 ，对AchH1无亲和力 为什么服用利醅酮有人表现为镇静，有人表现为焦虑？,86,齐拉西酮,作用机制 具有利醅酮效应 文拉法新效应（加药要快） 丁螺环酮效应突出副作用-影响心脏QTc 间期,87,基线校正. Data on file, Pfizer Inc.,第二代抗精神病药平均 QTc 间期变化,403020100-10,氟哌啶醇 齐拉西酮 奎硫平 利培酮 奥氮平 硫利达嗪 15 mg/d 160 mg/d 750 mg/d 6-8 mg/d 20 mg/d 300 mg/d (n = 27) (n
26、= 31) (n = 27) (n = 25) (n = 24) (n = 30),(95% CI)平均QTc间期的变化 (ms),平均变化 95% CI,在没有代谢抑制剂并且达稳态的Cmax时,88,正常与延长的QTc标准单位：毫秒（ms）,张凤琴等. 中国新药杂志. 2004, 13(3): 193-197,89,抗精神病药与QT/QTc 间期延长,QT/QTc间期延长是可能危及生命的副作用异常标准为QT/QTc间期延长达到男450毫秒、女470毫秒QT/QTc间期延长在原基础上增加60毫秒是否严重QT/QTc间期延长是新药准入的关卡精神科医生需养成关注QT/QTc间期的临床习惯,90,阿
27、立哌唑,作用机制 D2和5-HT1A受体的部分激动剂 半衰期75小时 30mg内存在量效关系 与强D2的受体阻断药物合用会影响后者的疗效,91,氨磺必利,作用机制 D2/ D3受体高选择性阻断剂 低剂量阻断突触前膜D2/ D3自身受体，多巴胺脱 抑制性释放，改善阴性症状。 高剂量阻断突触后膜D2/ D3受体，改善阳性症状。 最主要副作用是影响心脏的QT/QTc间期（仅次于齐拉西酮）和闭经 为什么氨磺必利引起闭经明显，而EPS相对较轻？,92,第四节抗抑郁药作用机制,93,抗抑郁作用的神经生物学基础,94,95,抑郁及其亚型的结构和功能模型,Malhi GS. Acta Psychiatr Sc
28、and. 2005, 111(2)：94-105,抑郁亚型,临床表现,神经递质,精神病性忧郁,非精神病性忧郁,非忧郁性抑郁,精神病性表现,精神运动性障碍,心境障碍,DA,NE,5-HT,结构模型,功能模型,96,药物对5-HT和NE的选择性,KiS (Ki Uptake NA / Ki Uptake 5-HT),97,抑郁的单胺受体上调假说,抑郁是单胺递质缺乏引起突触前后递质受体代偿性上调 (受体数目增多、敏感性增强) 的结果抗抑郁药通过下调受体起作用，也解释了临床效应的延迟,98,5-HT缺乏，突触前后受体上调形成抑郁5-HT再摄取抑制，首先只增加胞体部位5-HT增加的5-HT引起胞体5-H
29、T1A自身受体下调自身受体下调神经冲动抑制解除，轴突末梢5-HT释放增加突触后受体下调，抑郁改善（临床疗效滞后）,抗抑郁药的受体下调作用(SSRI的作用机制),99,抗抑郁与抗精神病药受体机制的区别,抗抑郁药通过提高内源性单胺如5-HT、NE、DA作用于相应受体起作用2个关键受体是5-HT1A和2受体,抗精神病药通过阻断相应受体起作用2个关键受体是D2和5-HT2A,100,抑郁神经机制小结,“三个”假说单胺神经递质（5HT、NE和DA）的缺乏单胺递质缺乏引起相应受体上调 神经可塑性：神经再生受损，海马体积减少,抗抑郁药的机制及应用,101,102,TCA 5 种药理作用,103,SSRI治疗
30、的神经解剖基础,SSRI主要作用于中缝核 (所有5-HT投射的指挥中心)通过对胞体5-HT1A自身受体的下调作用，增强所有投射部位5-HT功能前额叶皮质投射与抗抑郁作用有关基底节投射与抗强迫作用有关海马投射与抗惊恐作用有关下丘脑投射与抗贪食作用有关,104,SSRI副作用的神经解剖基础,基底节投射与静坐不能和激越有关边缘叶（海马）投射与焦虑和惊恐有关脑干睡眠中枢投射与失眠有关脑干呕吐中枢投射与恶心和呕吐有关脊髓投射与性功能阻碍有关外周肠道与胃肠绞痛和腹泻有关,105,5-HT的投射,106,SSRI的副作用,5HT2激越静坐不能焦虑惊恐发作失眠性功能障碍,5HT3恶心胃肠疼痛 腹泻头痛,107
31、,SSRI所致性功能障碍的处理,换用抗抑郁药：曲唑酮、米氮平加用5HT能药：赛庚啶、曲唑酮或丁螺环酮加用 DA 能药：金刚烷胺、溴隐亭、哌醋甲 酯、d-芬氟拉明,108,氟西汀的临床特点,抑制CYP2D6非典型抗抑郁作用性功能障碍和激越性失眠患者避免使用能较好耐受惊恐合并治疗半衰期长，活性代谢产物半衰期更长阻断前膜5HT2A（直接作用）和5HT2C （间接作用），间接增加NE和DA能，治疗低动力症状,109,帕罗西汀的临床特点,抑制CYP2D6抑制自身代谢，剂量不呈线性关系有轻度抗胆碱副作用停药太快可能有撤药反应，如静坐不能、肌张力障碍、不安、胃肠症状、头晕惊恐治疗的耐受性好对焦虑抑郁混合状态
32、有效睡眠过多、迟滞、失眠或性功能障碍者避免使用,110,舍曲林的临床特点,CYP2D6弱抑制剂腹泻较多见对惊恐患者常激活和致惊恐作用对DA具有一定选择性具有可能对女性效果好，适用于学生多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免使用,111,氟伏沙明的临床特点,抑制CYP1A2对强迫及焦虑抑郁混合状态有效性功能障碍的发生率较其他SSRI低阻断茶碱、氯氮平代谢，合用时应减量有撤药反应和胃肠症状对多种胃肠症状、激越、失眠和性功能障碍的患者避免使用,112,其他递质机制的抗抑郁药,文拉法辛：5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRIs）曲唑酮： 5-HT阻滞和再摄取抑制剂（SARIs）米氮平：NE和特异
33、性5-HT阻滞剂（NaSSA）安非他酮： NE和DA再摄取抑制剂（NDRIs）,113,文拉法辛：药理作用,剂量依赖性单胺药理学特征低剂量仅有5HT再摄取阻滞中至高剂量有5HT和NE再摄取阻滞非常高的剂量有 3 种单胺再摄取阻滞：DA以及5HT和NE,114,NE的投射,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),蓝斑核,115,NRI药理作用的神经解剖基础,前额叶皮质投射的1受体与抑郁有关前额叶皮质投射的2受体与注意有关边缘叶投射与精力、激越和情绪有关小脑投射与震颤有关脊髓束投射与体位性低血压有关外周心脏的心动过速，膀胱的尿潴留,116,文拉
34、法辛：临床特点,选择剂量就选择了你所想的药物低剂量时不优于SSRI起效时间可能比其他抗抑郁药更快中至高剂量可能对抵抗SSRI的病例有用可见撤药反应(胃肠反应、头晕、出汗等)药物相互作用可能性低（除MAOI外）临界性及不稳定性高血压慎用,117,曲唑酮：治疗作用,伴有焦虑、激越、睡眠紊乱和失眠的抑郁SSRI所致性功能障碍不能耐受SSRI者失去疗效的既往SSRI有效者顽固性失眠或不愿使用BZ的失眠,118,米氮平： 2阻滞剂 NE和特异性5-HT阻滞剂（NaSSA）,米氮平（瑞美隆）NaSSA,2-heteroreceptor,mirtazapine,vesticle,2-autoreceptor
35、,1-adrenoreceptor,119,120,米安色林和米氮平： 2阻滞剂,米氮平具有2、5HT2、5HT3和H1受体阻断作用2受体阻断：抗抑郁、增强NE和5HT传递5HT2、5HT3受体阻断：抗抑郁、抗焦虑、睡眠改善、少有性功能障碍或恶心腹泻H1受体阻断：抗焦虑、体重增加、镇静,121,安非他酮：NE和DA再摄取抑制剂,122,安非他酮： NE和DA再摄取抑制剂,适用于迟滞性抑郁、睡眠过多、认知缓慢或假性痴呆、对5HT能药物无效或不能耐受者较少诱发躁狂还可用于注意缺陷障碍、戒烟、兴奋剂的戒断和渴求没有性功能障碍副作用为：兴奋、激越、恶心、失眠和癫痫,123,，,继续治疗,巩固治疗46个月,维持原剂量，维持时间视病情而定,无效,124,问题,抑郁症发生机制?抗抑郁药治疗机制?为什么抗抑郁药先出现副作用，后起治疗作用?抑郁症首次发作，为什么巩固期治疗至少半年?,125,谢谢,
