1、Graves病和肝损害,赛治沙龙,中国人群临床甲亢患病率高达1.1%,1. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD,et al. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87: 489-499.2. 滕卫平. 2010年中华医学会第九次内分泌学学术会议大会报告.,甲亢患病率（%）, 美国甲亢患病率数据来自美国国家健康营养调研（1988-1994年），本次调研样本为17,353名12岁各地区、各种族人群。甲亢患病率数据根据血TSH水平和T4水平判定。 中国甲亢患病率数据来自中国医科大学内分泌研究所甲状腺疾病调研（2010年）。10城市共
2、15,181例城市社区居民（20岁）接受调查。,甲亢性肝损害发生率高,1268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.7%1文献报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%2,甲亢性肝损害的发生率为39.7%,1.张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-1472. 张芳, 等. 中国医学研究与临床, 2008; 6(8): 49-54,甲亢性肝损害的定义及发生机制,Graves病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害发生机制甲状腺激素的直接毒性作用甲亢高代谢导致肝脏
3、相对的缺氧和肝脏营养不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力,1.张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-1472. 张芳, 等. 中国医学研究与临床, 2008; 6(8): 49-54,甲亢性肝损害患者相关生化学指标均显著升高,张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147,N=503,肝损害的发生率随甲亢病程的延长而增加,病程6个月的肝损害患者占整体肝损害的69.0%,69.0%,31.0%,病程6个月,张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147,病程6个月,甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而
4、增加,张晓霞. 标记免疫分析与临床, 2004; 11(3): 145-147,初诊为甲亢的患者应行基线肝功能检查，以指导合理用药,病例基本情况,男性，35岁就诊原因：08年6月因“发现颈部增粗1月，心悸多汗2周”至我院门诊，无大便次数增加，无体重明显减轻，无食欲增加既往病史、家族史等：既往有饮酒史，脂肪肝病史；否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认家族性甲状腺疾病史,神清，精神可双眼无突出，甲状腺II肿大，双侧未闻及血管音，质软，未及结节HR 100次/分，手震颤（+）,临床体征,甲状腺功能FT3 18.64pmol/L （2.62-6.49）FT4 35.70pmol/L（9.01-19.0
5、4） STSH 0.001IU/ml（0.35-4.94）TRAb 5.5（5U/L）；TPOAb 76 U/L（40IU/L）血常规正常,生化检查,B超双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富,影像学检查,综上所述，患者被诊断为Graves甲亢,肝功能 ALT 92 IU/L；AST 64 IU/L；AKP 160 IU/L；r-GT 68 IU/L 总胆红素 16.6mol/L；直胆 2.1mol/L；白蛋白36g/L,患者肝功能检查,此例Graves甲亢患者被诊断为合并肝功能异常,为进一步排除肝脏本身疾病，复查HAV-IgM阴性；HBV全套：HBSAb(+)，余阴性；HCV病毒指标阴性；抗HEV-
6、IgG阴性；HEV-IgM阴性腹部B超提示轻度脂肪肝,Graves甲亢诊断明确，据上述检查考虑肝功能异常可能是由于甲状腺毒症导致肝功能异常。,患者肝脏功能的进一步排查,予以忌碘饮食赛治10mg bid po，益肝灵2片tid po因患者肝酶指标升高，未超过标准值的三倍，考虑给予保肝治疗的同时行抗甲状腺药物治疗由于PTU可能导致肝酶升高，故选用赛治（甲巯咪唑）进行药物治疗康忻10mg qd每月复查甲状腺功能，每周复查血常规，每二周复查肝功能,患者治疗处方,2周后：肝功能水平：肝酶水平略有下降 (ALT 72 IU/L；AST 60 IU/L；AKP 172 IU/L；r-GT 65IU/L；总胆
7、红素 13.6mol/L；直胆 3.1mol/L 白蛋白37g/L）维持原剂量口服。1月后：患者自觉症状较前略好转查体甲状腺I-II肿大甲状腺功能FT3 8.24pmol/L；FT4 20.04pmol/L；STSH 0.001IU/ml肝功能：ALT 60 IU/L；AST 35 IU/L；AKP 175 IU/L；r-GT 64 IU/L总胆红素 13.8mol/L；直胆 3.4mol/L；白蛋白38g/L将赛治减量为15mg qd，维持保肝治疗；继续每月随访甲功，每两周随访肝功,剂量调整,2月后：甲状腺功能基本恢复到正常水平肝酶水平恢复正常每月据甲功水平调整药量，适时增加优甲乐维持甲功在
8、正常水平赛治5mg，L-T4 25g维持近一年，复查TRAb转阴后停药目前定期复查甲状腺功能，继续维持停药,剂量调整,药物性肝损害如果发生，如何处理？,4.Burch HB, Burman KD, Cooper DS. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(12):4549-58.,ATD是甲亢的主要治疗方式,数据来自TES/ATA/AACE在2011年发起的调研：3个协会共计730名会员参与Graves病临床治疗方式的在线问卷调查，参与者来自北美、欧洲、拉丁美洲、亚太和中东等5个地区。结果显示，在所有地区中，ATD在甲亢治疗中占53.9%。备注：TES=内分泌协
9、会；ATA=美国甲状腺协会；AACE=美国临床内分泌医师协会；ATD=抗甲状腺药物；RAI=放射性碘,亚太地区：70.6%甲亢选择ATD,2011调研,MMI和PTU是最常用的药物,甲巯咪唑（MMI） 被推荐为甲亢初始药物治疗的首选用于甲亢的主要治疗或放射性碘及手术治疗的前期准备,丙基巯氧嘧啶（PTU）仅适用于妊娠合并甲亢、甲亢危象患者对MMI治疗不敏感，但仍需继续抗甲亢药物治疗的患者,5.中华医学会内分泌学分会中国甲状腺疾病诊治指南（2007版）6.Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Thyroid, 2011, 21(6):593-646.
10、,不同的甲亢治疗药物诱发不同的肝损害,1. Malozowski S, Chiesa A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95(7): 3161-31632. Aydemir S, et al. Int J Clin Pract, 2005; 59(11): 1304-1308,PTU肝毒性发生率显著高于MMI,Werner MC, et al. The American Journal of the medical sciences, 1989; 297(4): 216-219,MMI诱导肝损伤多为轻度，而PTU多为重度,Rivkees SA, Szarfma
11、n A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267,不同年龄段，PTU诱发的重度肝损害发生率,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrinol Metab, 2010; 95: 3260-3267,重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭,不同年龄段，MMI的重度肝损害发生率均低于PTU,Rivkees SA, Szarfman A. J Clin Endocrino
12、l Metab, 2010; 95: 3260-3267,重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭,FDA对PTU的安全性提出黑框警告！,如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶可用于妊娠早期3个月或仅仅在妊娠前使用。,FDA药物不良事件报告系统,1969-2009年间报告的重度肝损害病例数,建议,病例,基本情况：女性，33岁。就诊原因：10年10月因“怕热多汗
13、，一月内体重下降5kg”至我院初诊。既往病史、家族史等：患者否认家族甲状腺疾病史，否认药物过敏史。,查体,神清，甲状腺II肿大，双侧未闻及血管音，质软，未扪及结节，HR 92次/分，手震颤（+）,生化检查,甲状腺功能：FT3 42.90pmol/L （2.62-6.49） FT4 49.25pmol/L（9.01-19.04） STSH 0.001IU/ml（0.35-4.94）TRAb 5.2 （5U/L）TPOAb 28 U/L（40IU/L）；肝功能正常；血常规正常。,影像学检查,B超提示双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富,诊断,Graves 甲亢,首诊处方,给予抗甲状腺药物治疗，赛治10m
14、g tid po，每周复查血常规，每二周复查肝功能，每月根据甲状腺功能水平调整药物剂量。,复诊,二周后复查肝功能（10/10/25）：ALT 142IU/L（10-64U/L） AST 84IU/L（8-40）AKP 182IU/L（38-126） r-GT 88 IU/L（7-64） 总胆红素 18.6umol/L （5.1-20.5） 直胆 3.4umol/L （0-6.8）,患者肝酶指标升高，该采取什么措施？,是否立刻停药？,Q,药物性肝损害的诊断,ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内有文献报道，最早服药1天内发生，最长可在1年后发生,药物性肝损害的诊断,（1）亚临床肝损害病人无相应的
15、症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内，持续时间较短其发生率高达30%（2）显著肝损害 病人常有相应症状，如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重,不需停药，可减少剂量继续治疗保肝密切观察肝功能情况，若进行性恶化则立即停药,ATD致肝功能受损的治疗亚临床肝损害,复诊,二周后复查肝功能（10/10/25）：ALT 142IU/L（10-64U/L） AST 84IU/L（8-40）AKP 182IU/L（38-126） r-GT 88 IU/L（7-64） 总胆红素 18.6umol/L （5.1-20.5
16、）直胆 3.4umol/L （0-6.8）,患者肝酶指标升高在标准值3倍以内，为亚临床肝损害。故先将赛治减量10mg bid，然后同时进行保肝治疗，并密切随访肝功能状况。,根据生化水平判断，患者肝功能指标较前有明显下降，甲状腺激素水平较前亦好转。因此继续维持赛治10mg bid，及口服保肝药治疗，密切观察肝功能。,复诊,二周后：监测肝功能（10/11/13）： ALT 72IU/L AST 65IU/L AKP 160IU/L R-GT 66IU/L 总胆红素 17.6umol/L 直胆 2.1umol/L 白蛋白35g/L 甲状腺功能：FT3 21.58pmol/L ，FT4 23.65pm
17、ol/LsTSH 0.001IU/ml HR 85次/分,复诊,二周后再次复查：肝功能（10/11/28） ：ALT 52IU/L AST 35IU/L AKP 168IU/L R-GT 56IU/L 总胆红素 13.6umol/L 直胆 2.8umol/L 白蛋白37g/L。,患者经过保肝治疗后肝功能恢复正常，因此继续进行抗甲状腺药物治疗。,停药肝损害的治疗全身支持疗法及保肝治疗短期应用激素，其依据是可能存在的免疫或变态反应急性肝衰竭有肝移植成功者的报道甲亢的治疗受体阻制剂改善甲亢症状因抗甲药物间可能存在交叉过敏反应，不主张换用另一种药物手术或放射性碘，以放射性碘治疗为首选,ATD致肝功能受损的治疗显著性肝损害,显著性肝损停药后多数病人肝功能恢复；少数由于停药太晚或肝损害过重，病情仍持续进展，最终死于肝衰竭,总 结,甲亢患者常伴发甲亢性肝损害，抗甲状腺药也会引起药物性肝损害，因此须在处方前评估患者的基线肝功能。甲亢性肝损害可通过抗甲药物治疗后，肝功能逐渐恢复正常。针对不同年龄段，PTU诱导的重度肝损害发生率均高于MMI，尤其是儿童FDA对PTU的安全性提出黑框警告，建议仅对妊娠甲亢和甲亢危象患者首选PTU使用抗甲药物后，出现亚临床肝损害时可在密切监控肝功下，降低抗甲药物剂量并加用保肝药；显著性肝损害须立即停药，并采取相应措施。,谢 谢！,
