1、手性药物药代动力学 刘晓东一、问题提出 临床上所用药物50%是手性药物，除天然产物外，合成的药物多以外消旋体出现在市场上。手性是生物系统的基本特征，构成生物系统的基本成分蛋白质、糖、氨基酸均为手性成分。许多内源性物质如激素、神经递质等都具有手性特征。药物在体内吸收、分布、排泄和代谢等过程涉及到与这些生物大分子间的相互作用，必然存在手性问题，导致手性药物药效学和药物动力学立体选择性。 CR1R2R3R4 R4R3C R1R2术语：优映体与劣映体优映体（eutomer） ：活性强的对映体劣映体（distomer） ：活性低或无活性的对映体优/劣比（eutomer /distomer, ER）：两者
2、的比值二、手性药物的生物活性 1、手性药物的作用模式 对映体与手性生物大分子的Easson和Steman三点作用模式三点式结合模型I. 手性分子的 B、C、D三 基 与 体X、Y、Z的活性结合点 合 II. 手性分子 有B、D二 基 与 体 的X、Z二 结合点结合，是低活性的对映体。C HCH 3NH2 CHOHOHOH S-（+）- 上 素 R-（ ）- 上 素 (天然型） 上 素 药物与 体间作用 （1） 氨基与体 质子结合成 子，为 的质点，与 体上的 的 产生 力 （2） 分子上的 基 与 体上相 基 产生作用 （3）上的 基 有酸性， 与 体上的子产生合作用等。在R-（-）- 上 素
3、分子 ， 上的 基currency1 体currency1“， 分子的 子、 上的 基与上 基都有 以与 体上相 的基 或子产生 力， S-(+)-上 素的 基currency1 体相fi的currency1“，与 体的fl ， 与 体间的作用 过 子与上的 基相互作用，结合程 及R-型，现的活性。 C HCH 3NH2 CHOHOHHO 2、手性排（chiral repulsion） 有药物分子相 基 与 体上的三 结合点 合，” 药活性。在 手性（prochiral）分子 一 代基，成手性 ，出现两 对映体， 有一 对映体为优映体，一对映体 代基的 ，与 体结合，成为劣映体。 11-1.
4、及 物在大 本上的优/劣比分 药物 构型 结构 药效学 ER / O+NOpD2=7.0 / - 基 S- O N+O H C pD2=6.8 501 R- O N+O HC pD2=4.1 酸- 基 S- O N+O H CCHO6CH5H 65CpA2=8.0 1.25 R- O N+O HCCHO6CH5H 65CpA2=8.1 酸 / ON+OCHO6CH5H 65CpA2=8.6 / 酸 代物 R- O N+OCHO6CH5H 6C12pA2=9.6 25 S- O N+OCHO6CH5H 6C 12pA2=8.2 对映体及 物 HMG-CoA 作用比 代基R IC50 nmol/m
5、l 相对强 1 2CH3CHCCH3H2.2 254 2 2CH3CHCCH3H2.2 254 OCH3CH3ROOHO3 2CH3CHCCH3CH30.9 622 2、 手性（silent chiral） 药物手性 的 代基 间构 有 大的 或手性 涉及到药物活性 ，这药物活性 立体选择性。 NC6H5OHC6H5(CH2)3 X C(CH3)3药效分 体结合分 X pA2 pKi 消旋体 OH7.65 1.01 6.88 (R)-对映体 20 OHH7.72 0.99 7.06 (S)-对映体 21 HOH7.61 0.98 6.81 手性 合物22 CH27.73 1.14 6.49 特消旋体对映体及手性 物的活性比 3、手性 （chiral facilitation） 在 手性分子 一 代基，成手性 ，出现两 对映体。 一对映体活性 ，一对映体与 手性分子的活性相 。型的 子是 药物。 多 ： R- 上 素对 - 体的作用体的作用是S-对映体的150 ， S-对映体的活性与多 相 。 必： R- 上 素对 - 体的作用是S-对映体的300 S-对映体的活性与必相 。
