1、第一章 2型糖尿病流行病特点,采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖52416人糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准,李立明, 等. 中华流行病学杂志, 2005, 26: 478-484.,2007年6月2008年5月中国20岁以上成年人糖尿病患病率已达到9.7%!,患病率（%）,Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101,患病率（）,19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国医学科学院学报2002; 24: 447-51.,中国糖尿病健康管理调查 2004华北、华南、华东、华西和东北5 个地区49 家
2、市级中心医院参与分析的患者 2248 例,中国糖尿病健康管理调查 2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者 2702 例,10%,HbA1c每降低1%,危险降低(P.0001),1%,糖尿病相关死亡,心肌梗死,微血管并发症,截肢或因为外周动脉疾病死亡,相对危险,N=3642,Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 yea
3、rs. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405412.,第二章 2型糖尿病病生特点,肝脏葡萄糖生成增加,胰高血糖素分泌增加,胰岛素抵抗,受损的肠促胰岛素效应,1.GLP-1分泌减少2.受损的GIP反应,胃排空率增加,胰岛素和胰淀素分泌减少,2型糖尿病,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道GLP-1GIP释放,无活
4、性GLP-1GIP,进餐,活性GLP-1 GIP,DPP-4酶抑制剂,DPP-4 酶,GLP-1 t1/2=1-2 分钟GIP t1/2=5-7 分钟,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,健康对照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖负荷,静脉葡萄糖输注,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986
5、;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.,第三章 口服降糖药物,Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008,肾功能不全,二甲双胍以原形由肾脏排泄,二甲双胍在体内聚集,乳酸
6、性酸中毒,二甲双胍,二甲双胍,二甲双胍,减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS),乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症：肾功能损害；心衰需要药物治疗；缺氧状态,胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPAR受体来提高胰岛素的敏感性改善细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益,噻唑烷二酮增敏剂类,PPAR激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族与RXR合成二聚体,调节基因转录以调
7、控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,TZD的生物效应,加速脂肪细胞分化增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）TNF-a表达减少不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂,TZD不良反应水钠潴留,水钠潴留,水肿和体重增加加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,2
8、0世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮,格列美脲,非SU胰岛素促泌剂,瑞格列奈 那格列奈,胰岛素促泌剂作用及服用方法,增加基础/餐后胰岛素水平依靠细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2%用量 磺脲类：12次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天体重增加、过敏、低血糖,磺脲类药物,禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒) 1型糖尿病推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机
9、制),不同长效制剂的剂型特点,基质剂型惰性基质亲脂基质亲水基质,表壳剂型不溶解表层可渗透表层,动力渗透系统由动力泵控制的释放系统,药物恒定释放,药物可调节释放,药物延迟释放,普通长效制剂,半衰期长；有活性代谢产物,有效血药浓度维持时间延长,持续释放剂型（缓释或控释制剂）,促分泌剂与SUR1/ Kir6.2的作用,瑞格列奈,格列本脲格列美脲,D860格列齐特 那格列奈格列吡脲 米格列奈,B,T,磺脲类药物的药理作用共性,通过胞吐分泌胰岛素,去极化,KATP 通道关闭,通道打开,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,瑞格列奈,
10、适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗用法用量 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效,那格列奈,D-苯丙氨酸衍生物刺激细胞分泌胰岛素 迅速 持续时间短 依赖葡萄糖水平餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,a糖苷酶抑制剂,延迟CHO消化、吸收餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃肠胀气肝酶升高（少见）DKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡,DPP-4 抑制剂 的作用机制,活性肠促胰岛激素GLP-1和
11、GIP释放,餐前及餐后葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素(GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素(GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cellsAlpha cells, 外周组织对葡萄的摄取,Ca2+,胰岛素分泌颗粒,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,ATP,Na+,K+,K+,葡萄糖,GLUT2,Ca2+,Ca2+,Ca2+,电压依赖性 Ca2+ 通道,KIR,Vm,胰腺 细胞,葡萄糖激酶Km= 7-9 mM,GLP-1,
