1、语言与思维的形成和发展精神情感活动的神经生物学,周煜东浙江大学神经科学研究所,语言脑区的定位,2,1885年，布洛卡把自己的论文我们用大脑左半球说话公诸于世。这篇论文揭示脑是语言的生成和指挥器官，指出语言中枢在哪里，表明大脑皮层的不同部位有不同的分工，为大脑皮层机能定位学说奠定了基础，成为脑科学发展史上的一个里程碑。,1874年，德国神经学家卡尔威尔尼克在大脑皮层发现了一个与理解语言有关的区域，是语言感受中枢。,用正电子发射断层扫描术（PET）显示正在完成与单词有关的一系列训练时的人脑。,5,角回：看不懂文字的含义，失读症（alexia）。,中央前回底部：运动性失语症(motor aphasi
2、a)，阅读、理解和书写不受影响，并知道自己要说什么，但发音困难，说话缓慢而费力,颞上回后部：不能听懂话。感觉性失语症(Sensory aphasia),额中回后部：丧失了写字的能力，失写症(agraphia)。,语言神经过程,语音加工,语义加工,字形加工,Wernicke-Geschwind模型,复述单词,朗读单词,大脑两半球的一侧优势与语言活动 脑损伤病人 割裂脑的研究 功能磁共振成像技术,Wada 检验,麻醉一侧半球，检测功能,人类语言还具有重要的情感成分。语言的某些情感成分依赖于右半球的专门处理。与右半球损伤相关的语言情感成分丧失称为语韵缺失。右半球前部损伤的患者无论是悲还是喜，讲话时语
3、调总是平板的；右半球后部损伤的患者则不能理解别人语言中的情感成分。,大脑右半球也具有一定的语言功能,人类借助语言交流思想，借助语言进行思维和推理。,二 思 维,思维是什么？思维是由什么构成的？ 早期哲学：思维元素是一种精神意向是身体的运动反应，思维就是行为思维是由概念构成的，是大脑的机能活动。,人类思维的层次模型,感知思维：表象，初级的思维形象思维：概况，可并行处理抽象思维：以物理符号系统为基础，用语言表述抽象的概念，串行处理额叶联合皮层是关键中枢,鸟鸣的学习,必须听到其它成年雄鸟的鸣叫必须听到自己的鸣叫鸣叫控制核团：RA，HVc学习核团：IMAN关键期,语言的学习和发展,感觉系统在语言学习中
4、起关键作用,模仿感觉反馈关键期,婴儿对自己语言环境音节的辨别,婴儿的语音激活区,颞上回,角回,情绪（emotion）,什么是情绪,情绪（emotion）：对情绪激发对象是否符合自身需要的反应。情感（feeling）：情绪引发的内在体验。感情（affection）：对于某一具体事物所产生的情感，是某一具体事物的价值关系在人的头脑中的主观反映。情绪这个概念既可以用于人类也可用于动物，情感这个概念只用于人类。,情绪的分类,基本情绪（basic emotions）：害怕（fear）、愤怒（anger）、高兴（joy）、憎恶（disgust）、悲伤（sadness）复杂情绪（complex emotio
5、ns）：焦虑（anxiety）、羞耻（shame）、自豪（pride）、憎恨（hate）、同情（compassion）、幸灾乐祸（malicious joy）、信赖（trust）、羡慕（envy）、嫉妒（jealousy）,基本情绪的特点,不可分性广泛性独特表情先天情感程序快速和显著的自发身体变化个体发育过程中最先出现可以没有意识参与而被激发没有高级认知过程的参与短时程,复杂情绪,具有相关的自我定位通常含有基本情绪成分易被社会文化调制不明显的身体变化个体发育过程中后出现高级认知过程参与情绪平衡,意大利影星索菲亚罗兰见到竞争对手美国女星杰恩曼斯菲尔德,复杂情绪的社会性,Ilongot headh
6、unter,失去亲人的悲伤愤怒,猎头,Ifaluk,爱恋悲伤,fago,The Expreession in Man and Animals,1872/1965,达尔文将情绪看作是一种遗传得来的，对世界上一定程度的复杂情况作出反应的特定状态。,情绪为什么会在进化中出现,感知资源和危险,适应性反应,重复,情绪,促进,情绪的学说,1. James-Lange情绪学说情绪体验是对身体生理变化的反应。“因为我们哭，所以愁；因为动手打，所以生气；因为发抖，所以害怕；并不是愁了才哭；生气了才打；怕了才发抖。” William James情绪是一种内脏的反应 Carl George Lange,2. Can
7、non-Bard学说在没有情绪表达的情况下情绪体验也可以发生Cannon-Bard学说与James-Lange学说的不同 即使没有感觉到生理变化，情绪也可以被体验到 情绪体验和身体的生理状态之间没有必然的相关,A comparison of the James-Lange and Cannon-Bard theories of emotion,3. 生理-评价学说（physiological-appraisal theory）情绪被对情绪激发对象产生的后果进行的评价所触发特定的情绪有特定的评价模式评价可以有意识，也可以是无意识自动的生理过程根据情绪的复杂程度，评价过程是分级的感觉运动处理过程(
8、sensorimotor processing)图式加工过程(schematic processing)：场景恐惧概念化处理过程(conceptual processing)：考试前的焦虑,情绪激发的过程,分析：走在黑暗的街道上，看见一个人拿着棒球棒接近你，你感到害怕。在黄昏阅读一篇犯罪小说，天气暗了下来，你阅读到了谋杀的情节；读完这一节后，你拉上了窗帘，检查门是否已经上锁，然后致电一朋友。你走进一间屋子，与所有人握手，只有一个人没有握。事后你问自己为什么这么不礼貌，你的解释是你认为你当时发现这个人挺讨厌的。,情感情绪,情绪产生的过程,情绪产生的过程,情绪情感活动的中枢神经定位,Broca边缘
9、叶,The papez circuit,海马-穹隆-乳头体-乳头丘脑束-丘脑前核-扣带回-海马,基底外侧边缘环路,Fear(恐惧) and Anxiety(焦虑),一朝被蛇咬，十年怕井绳,习得性恐惧,A cross section of the amygdala（杏仁核）,A neural circuit for learned fear,杏仁核的输入和输出,Anger(忿怒) and Aggression(攻击),掠夺性攻击情感性攻击,Rage reactions in cats with hypothalamic stimulation,Brain transections and sha
10、m rage（假怒）,Two pathways for aggression,捕食攻击,情感攻击,腹侧被盖,导水管周围灰质,压力和损伤对杏仁核的调制作用,前额叶的作用,做“困难”的事,抑制杏仁核接受5-HT和DA的输入,The amazing case of Phineas Gage(1848),Psychosurgery (The Frontal Lobotomy),Egas MonizNobel Prize(1949),Ice Pick psychosurgery,Serotonin and Aggression,5-HT与攻击性和社会地位,黑颚长尾猴,5-HT多：社会交流多，地位高5-H
11、T少: 攻击性强,雄性黑颚长尾猴,雄性激素与攻击行为,Reinforcement(强化) and Reward(奖赏),Electrical self-stimulation by a rat,Happy？Food？Sex？,正性的感觉愉快中枢,按压频率有时高达每小时6000次！,Self-stimulation sites in the rat brain,The septal area,Brain stimulation in humans,Dopamine and Reinforcement and addiction,(腹侧被盖),(伏隔核),心境障碍,焦虑障碍抑郁症双极紊乱,神经病学
12、大多涉及感觉、运动和认知的问题，而精神病学大多涉及情感和社会问题。,精神疾病,Sigmund Freud,精神病学非宗教化,精神疾病,冲动-强迫症药物成瘾注意缺陷/多动症强迫症认知-情绪界面障碍焦虑抑郁症精神分裂症孤独症认知障碍,Annu. Rev. Clin. Psychol. 2011.7:39-61.,Schizophrenia (精神分裂症 ),Eugen Bleuler“schizophrenia”,Emil Kraepelin“dementia praecox”,病 例,男性，20岁，病程3个月，入院后常侧耳倾听，说有人在室外议论他，说他是班上最坏的学生，要开除他，公安局派人跟踪监
13、视他。患者到处找议论他的人却未能找到，因此常向窗外说: “我要和你们辩论”,病 例,女性，35岁，3年前开始怀疑丈夫对其不忠，时常争吵，近1年来，跟踪丈夫，搜查丈夫的文件包，常听到脑子里有一女子声音说你可怜你真蠢之类的话，因此不愿与家人同餐，不敢喝家中水，认为饭里、水里被放了毒药，认为丈夫与外人联合起来害她，病人常常哭泣。体检及神经系统检查无异常.女性，28岁，近3个月来无原因的认为邻居指桑骂槐的议论她，走在街上，感到路人用别样眼光看她，行人的咳嗽、吐痰举动都是针对她的，认为家中被安装了监视器，自己的一举一动都被监视了，为此不思饮食，有自杀念头。体检及神经系统无异常。,Van Gogh,LDS
14、麦角酸二乙基酰胺,幻觉和感知综合障碍最常见的是幻听，主要是言语性幻听。,Hallucinations幻觉,Delusion错觉,精神分裂症,感知综合障碍在精神分裂症并不少见。如病人感到脑袋离开了自己的躯干，丧失了体重，身体轻得好像风能吹起来，走路时没感到下肢的存在等。有时此类的体验较复杂抽象，如病人诉述丧失了完整“我”的感觉，“我”分裂成两个或三个，自己是其中一个，只有部分精神活动和肉体活动受自己的支配等。,概 念,精神分裂症是一组病因未明的精神病，多起病于青壮年。常缓慢起病，具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调。一般无意识障碍，智能尚好，有的病人在疾病过程中可出现认知功
15、能损害。自然病程多迁延，呈反复加重或恶化，但部分病人可保持痊愈或基本痊愈状态。,阳性症状：妄想、幻觉、语言紊乱、人格解体或紧张性行为,阴性症状：情感表达降低、语言贫乏、目标指向性行为的发起困难,精神分裂症发病率,Incidence: 8 to 43/100,000, median 15/100,000,Schizophrenia 精神分裂症,Worldwide 1% affected, more in men than in women. About 13 millions in China or less.年龄15-25是高发年龄;在住院患者中，80%左右的首发病年龄为1635岁 10% s
16、uicide rateIn addition, 2-3% population have schizotypal personality disorder分裂型人格障碍.,精神分裂症病因之争,“Recency” vs “persistency”,Michel Foucault,精神分裂症的发生是一直存在的还是工业化造成的?,Philippe Pinel,飞越疯人院,年，美国罗森汉教授让名正常人装精神病人到一个著名的精神病医院去就诊，结果个人皆被诊断为精神分裂症。,病因病理学,100余年的研究表明，分裂症是由生物、心理社会因素交织在一起而共同致病。 遗传 （家系研究、双生子研究、寄养子研究、分子
17、遗传研究）神经生物学因素 （神经生化、神经发育异常、脑结构的变化）子宫内感染与产伤心理因素（个性特征、生活事件）社会因素（家庭因素、社会文化、社会结构、人际关系、战争）,长期以来的医学研究显示，无论是在第一、第二次世界大战期间，还是近年来的经济危机，精神分裂症的病例都没有因生活环境转恶劣而出现增加的趋势，患病者人数比例长期维持在世界总人口的1%遗传因素直系亲属患有精神分裂症的人本人患病的风险为15%.单卵双生子中的一个人发病,则另一个患病的风险50%. 父母一方是精神分裂症的子女有10%的风险患精神分裂症。 精神分裂症与心理社会因素有关，但到目前为止，尚未发现任何能决定是否发病的心理社会因素
18、目前的观点：心理、社会因素可以诱发分裂症，但其最终的病程演变常不受先前的心理因素左右,Possible etiological mechanisms,The familial nature of schizophrenia,神经精神疾病的遗传学研究,遗传模式：多基因控制，单个基因影响较小分子遗传学研究连锁分析：染色体定位关联分析：候选基因,精神分裂症候选基因,功能候选基因5-HT2A受体SNP 102(T-C)DRD3 Ser9GlyGRIK3 Ser310Ala, GRM5RGS4位置候选基因8p: Neuregulin 113q34: G72, DAAO的激动剂；DAAO调节D-Ser，影
19、响NMDAR6p24-21: Dysbindin，与突触形成、NMDA受体聚集相关22q11: PRODH2, COMT, ZDHHC8(与PSD95作用),神经发育基因NOTCH4DISC1,精神分裂症的环境因素,优势比,精神分裂症的致病因素,发育过程中的致病因素,表观遗传学,糖皮质激素受体基因的表观遗传控制与精神疾病相关,虐待儿童使糖皮质激素受体基因甲基化增加,Nat Neurosci 2009, 12:342-348.,雌雄寿命与子代抚养,Summary,Neurobiological Basis for Schizophrenia精神分裂症的神经生物学基础,形态改变,Enlargeme
20、nt of the lateral ventricles in schizophrenia,形态改变,分子病理学,多巴胺（DA）假说5-HT假说谷氨酸假说GABA假说其它 血小板单胺氧化酶活性减低 神经肽、生长激素、胆囊收缩素等与精神分裂症的关系，研究结果的一致性不高，尚难于定论。,The Dopamine hypothesis,多巴胺（DA）假说 Dopamine hypothesis,60年代提出，认为精神分裂症与中枢DA功能亢进有关 苯丙胺-增加多巴胺释放-这一假说仅能解释以阳性症状为主的病人 氯丙嗪 （多巴胺受体阻断剂）减轻阳性症状以阴性症状及认知损害为主的病人，发现中脑皮层DA功能低
21、下及较多的脑结构异常 Phenothiazines (incl. chlorprom氯丙嗪.) & all other typical neuroleptics block D2 receptors and alleviate (+) symptoms.Dopamine also exacerbates symptoms of schiz.,Dopamines Actions on the D1 Receptor are Critical in PFC,Interfering with the receptor for dopamine in this case the D1 receptor
22、 leads to inhibition of activity of cortical neurons coding for memories held in mind.SCH 39166 is a dopamine D1 receptor antagonist. (Williams and Goldman-Rakic, Nature 1995),Cortical Dopamine D1 Receptors are Affected by Schizophrenia,The post-synaptic target of dopamine, D1 receptor, is upregulat
23、ed in frontal cortex of schizophrenics.Schizophrenia patients with the largest up-regulation show the strongest working memory deficits.Receptors may increase because not being activated by dopamine enough in SCZ.,Abi-Dargham et al. (2002) J. Neurosci. 22: 3708-3719.,多巴胺主要负责大脑的情欲，感觉，将兴奋及开心的信息传递，也与上瘾
24、有关。 “烟民，酒鬼和隐君子统统与多巴胺数量有关,受多巴胺控制”。,热恋是美妙的，分手是痛苦的，但却都是幸福的。不过不幸的是，热恋之后的单身男女似乎总难再找到那曾有的激情和心仪的对象。为什么? 旧情难忘？为什么人们在逛商店或寻找廉价商品时会感到很有乐趣？为何一个人购买鞋子后却从来不穿？,爱情其实就是脑里产生大量多巴胺作用的结果。多巴胺 “爱情的毒药”。,Arvid Carlsson确定多巴胺为脑内信息传递者的角色使他赢得了2000年诺贝尔医学奖,5-HT假说,精神分裂症可能与中枢5-HT功能异常有关，然而既往有关研究结果一致性不高 5-HT2A受体与情感、行为控制及调节DA的释放有关 5-HT
25、2A受体的拮抗作用可能与阴性症状的改善有关,谷氨酸假说 Glutamate hypothesis,PCP(Phencyclidine, Angel Dust,天使粉)是谷氨酸的非竞争性拮抗剂，可产生类似分裂症的症状 PCP主要作用部位是与N甲基D天门冬氨酸（NMDA）受体，而NMDA正好是谷氨酸的主要受体. 动物试验表明，PCP所致的精神症状是由于Ca的释放引起 DA与谷氨酸系统不平衡假说 DA系统功能强于谷氨酸系统功能，丘脑信息过滤作用减少，导致阳性症状 反之导致阴性症状,Social withdrawal in mutant mice with reduced mumbers of NMD
26、A receptors,NMDA受体功能失调与精神分裂症,GABA hypothesis,Components of the disease process of schizophrenia,Nature Reviews Neuroscience 2005 David A. Lewis,Changes in pre- and postsynaptic markers of GABA input to the axon initial segment of pyramidal neurons in the dorsolateral prefrontal cortex of individuals
27、 with schizophrenia.,Nature Reviews Neuroscience 2005 David A. Lewis,Reduced neurotrophin and GABA-related gene expression in the dorsolateral prefrontal cortex of individuals with schizophrenia,Nature Reviews Neuroscience 2005 David A. Lewis,Lisman JE et al., 2010 Trends Neurosci,兴奋-抑制环路平衡失调与精神分裂症,Glu,GABA,DA的相互作用,Potential psychogenic pathways and sites of action of psychotogenic and antipsychotic agents,Cartoon originally copyrighted by the authors; G. Renee Guzlas, artist,当前的精神分裂症研究,目标,Take-home message,情绪是对情绪激发对象进行感知、评价所产生的精神分裂症是由遗传因素和环境因素共同造成的精神分裂症是许多递质调质系统功能失衡产生的,
