1、警惕每一次出血,目录,血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止，血友病A预防治疗的首选,目录,血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止，血友病A预防治疗的首选,我们的目标：阻止血友病性关节炎带来的严重影响,Luck JV, et al. J Am Acad Orthop Surg. 2004.WFH Guidelines for the Management of Hemophilia. 2005.,关节内反复出血,蛋白水解酶引起关节组织破坏,关节畸形，关节功能受损,关节软骨及软骨下骨质破坏，骨质吸收及软骨骨化,严重的疼痛与痛苦,生活质量差 。由于经济及社交
2、的原因导致无法获得良好的教育,重在预防,Makris M. Blood Transfus 2012;10:1658.,更少创伤性出血/ 身体更活跃,抑制物风险减少,疼痛及痛苦消除,生活质量改善,脑出血几率降低,逆转出血表型,预期寿命回归至正常,防止关节损害,更少依赖于医疗护理,关节手术减少,贡献社会,更少请假,住院次数减少,目录,血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止，血友病A预防治疗的首选,哪怕是一次出血，都可不幸地导致关节损害的崩塌,Pergantou et al. Haemophilia. 2006;12(3):241-247.,我们不能预测谁会被影响而谁不会,早期关
3、节血肿后即出现滑膜改变,狗膝关节腔内注射血液后48小时内软骨受到负面影响，滑膜组织呈现出软骨破坏。,Jansen et al. Osteoarthritis Cartilage. 2009;17(4):433-440.,24小时,对 照,15分钟,48小时,出血次数与放射学上的关节损害成正比,Fischer K er al, Acta Radiol. 2002 ;43, p 528-53,累计关节出血次数,每年关节出血次数,岁数，年,累计关节出血次数,Pettersson分数（最高78）,在平均10年期间，造成的Pettersson分数上升一个点的出血次数为13，约每年出血1.3次。,0,2,
4、4,6,8,10,0 5 10 15 20 25 30 35,0,50,100,150,200,250,0 50 100 150 200,0,5,10,15,20,25,30,35,40,骨科及影像学评分与年度关节血肿发生率的相关性,Adapted from: Nilsson et al. J Intern Med. 1992;232(1):25-32.,骨科评分,# 关节出血/年,5,5,10,15,20,20例男孩 ，年龄在13-17岁关节疾病与AJBR 相关性良好关节 0/0 者ABJR = 0.1 1.4,ABR和关节疾病与每位患者使用的因子剂量的相关性是成比例的,Schramm et
5、 al. Haemophilia care in Europe: the ESCHQoL study. Haemophilia 2012,总体出血率= 0.19 出血 / 总数,出血次数,骨科关节评分,区域1,区域2,区域1,区域2,区域3,区域3,(b) 成人 骨科关节评分(OJS),0,5,10,15,15,20,25,35,10,5,0,30,40,54%,27%,9%,在使用预防治疗的严重患者中,成人,所有出血,关节出血,保持关节健康的AJBR是多少？,15 例关节完好（关节分数0/0）的儿童 AJBR为0.1 (0-6),Nilsson IM et al. J of Internal
6、 Medicine 1992; 232:25-32,Aledort et al. J. Intern. Med. 1994: 236(4):391-399.,在为期6年的研究中保持关节评分为0的严重血友病A患者平均每年发生1.8次关节出血,Nilsson et al. J Intern Med. 1992;232(1):25-32.,AJBR: 存在显著个体差异关节评分为0/0的患儿其AJBR 为 0.1-1.4,20例接受预防治疗的男孩年龄在13-17岁之间,即便是中等的AJBR数值，也无法保障关节的健康,Fischer et al. Haemophilia. 2002;8(6):753-7
7、60.,平均AJBR为3.7的患者中仅54% 评分完好 队列研究报道100%AJBR为0.2 的患者保持原始关节 不变(Pettersson评分= 0),中等剂量与高剂量对比，或 血友病A预防治疗,临床可识别的出血,亚临床出血,亚临床出血：是否存在？,零出血与关节损害：,Adapted from Manco-Johnson et al. N Engl J Med. 2007;357(6):535-544; Valentino L. J Thrombosis Haemostatis, 2010, 8:1895-1902,MRI 分数,出血事件数量,3,8,13,18,23,28,-2,0,2,4
8、,6,8,10,12,新英格兰医学杂志：预防疗法与间断疗法在预防严重血友病男童患者关节疾病中的对比,每次出血都很重要，应尽量避免出血同一关节多次出血导致关节损伤，0次关节出血达到最佳关节健康1,FischerK,etal.Haemophilia2002;8:753760.,那些报告ABR为3-4次或更多次数的严重血友病A的患者结局更差,与ABR为0相比，ABR为3-4次甚至更多次数的患者有着显著更差的评分，其他方面的健康评分结局也能得到类似的结果（ p0.05 ）:PedsQL 总结分数（身体的、社会心理、学校）EQ-5D 慢性疼痛 靶关节的数量缺课天数,Valentino. ISTH 201
9、3 Poster PB 3.38-2.,19,目录,血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止，血友病A预防治疗的首选,预防治疗防止出血和关节损伤,预防治疗防止了出血和关节的损坏，是以维持正常骨骼肌肉功能为目标的治疗。(第2级)预防治疗并不能使已有的关节损伤逆转，但降低出血频率，可能会减缓关节病变的进展并提高生活质量。,2012年WFH血友病管理指南,2013 WFH 血友病管理指南,1. Manco-Johnson et al, N.Engl.J.Med., 2007; 357:5352. Gringeri A. et al. J Thromb Haemost 9(4): 7
10、00-710. 2011,两项随机对照研究证实了预防治疗减少出血和关节损害的益处,*P0.001,Leonard Valentino PK driven prophylaxisJTH 2012; 10(3): 359-67,预防治疗防止已有关节损害的病人出血,目录,血友病治疗长期目标每一次出血都有影响预防治疗至关重要百因止，血友病A预防治疗的首选,接受预防治疗后，年出血次数从按需治疗的43.9次降至1次,此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平2%。所有患者经6个月按需治
11、疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,2040IU/kg，每486小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，2040IU/kg，每726小时注射一次),Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止标准预防治疗，追求0出血,在12个月的百因止次级预防治疗期间，40.6%的受试者未发生出血,此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性。73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平2
12、%。所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防方案(n=32,2040IU/kg，每486小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，2040IU/kg，每726小时注射一次),Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止标准预防治疗，追求0出血,此项前瞻性、开放性、多中心研究，旨在评估百因止治疗重度血友病患儿的药代动力学、疗效及安全性53例先前接受过治疗的严重甲型血友病患儿(基础八因子水平2%)，入组前年龄均6岁患儿先前有50天的八因子暴露日,与按
13、需治疗相比，接受预防治疗的患者年关节出血次数从14.2次降至0次,Blanchette VS, Shapiro AD, Liesner RJ, et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1319-1326.,百因止标准预防治疗，追求0出血,百因止标准预防治疗，追求0出血,Valentino LA. et al. ADVATE prophylaxis: post hoc analysis of joint bleeding episodes. Haemophilia 2014;20:630-638.,12年Advate预防研究的后续：共分析53名甲型血友病患者，FVIII2
14、%，中位年龄26岁，均接受按需治疗6个月，后转为标准预防方案30名，药代动力学调整预防方案23名，调查1年。,各组患者关节总出血次数，其中按需治疗为6个月内，其他2组为12个月内，AJBR为人均,预防治疗降低关节出血次数,N=53,N=30,N=23,百因止标准预防治疗，追求0出血,12年Advate预防研究的后续：共分析53名甲型血友病患者，FVIII2%，中位年龄26岁，均接受按需治疗6个月，后转为标准预防方案30名，药代动力学调整预防方案23名，调查1年。,各组患者，人均2次出血间隔中位时间,不同治疗方案的关节出血发作的间隔的中位时间（天）,Valentino LA. et al. AD
15、VATE prophylaxis: post hoc analysis of joint bleeding episodes. Haemophilia 2014;20:630-638.,*,*,*P0.0001,*,*,与按需治疗相比，预防治疗显著减少了患儿的关节损害,一项对45例(1-7岁)甲型血友病患儿进行的独立，多中心，平行，开放性，随机对照研究，随机分为预防治疗组(n=21)和按需治疗组(n=19)，平均随访期82.5个月。评价两组出现显著出血事件的次数及关节受损的严重度。,Gringeri, A,Lundin B,Vonmackensen S, et al. A randomized
16、 clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 9(4): 700-710. 2011,百因止预防治疗，显著减少患儿关节损害,*P0.05,*,与按需治疗相比，百因止预防治疗12个月后减轻关节疼痛，显著改善躯体健康相关生活质量,此项前瞻性、随机、双盲、开放性、多中心的四期临床研究，旨在比较百因止预防治疗和按需治疗PTP患者的年出血率和安全性73例PTP患者，平均年龄26岁。基线八因子水平2%所有患者经6个月按需治疗后，随机入选为期12个月的标准预防
17、方案(n=32,2040IU/kg，每486小时注射一次)或基于药代动力学(PK)的预防方案(n=34，2040IU/kg，每726小时注射一次)每次治疗阶段完成后患者(14岁)均被要求完成SF-36健康调查，并比较评分。平均改变3点即被认为有临床意义躯体健康评分：包括躯体功能，躯体作用，躯体疼痛及一般健康范畴,Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止预防治疗，显著改善生活质量,有意义的临床阈值,95%可信区间0.32-6.79P=0.0002,95%可信区间1.63-6.62
18、P=0.0007,美国国家血友病基金会“重组八因子导致的人类病毒感染风险毫无疑问远远低于血浆来源的八因子（因而）甲型血友病患者治疗推荐使用重组八因子产品。”英国血友病中心医生组织“重组八因子是甲型血友病患者的治疗选择”“重组产品在生产和制备过程中几乎不添加人类或动物。这与病毒灭活过程一起将大大减少接触感染源的风险。“,Grillberger L, Kreil TR, Nasr S et al. Biotechnol J 2009;4:186-201.National Hemophilia Foundation. MASAC recommendations concerning products
19、 licensed for the treatment of hemophilia and other bleeding disorders. MASAC Document #210. May 2012.United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation (UKHCDO). Haemophilia 2008;14:671-684.,百因止，第三代重组因子，安全0感染,百因止，不含任何血浆成份的全长链第三代重组八因子，使感染风险降至“0”,百因止，全长链第三代重组八因子，抑制物发生率低,*PTP是先前接受过FVIII治疗的患者，PTP是研
20、究产品免疫原性的最合适人群。a 患者的FVIII暴露日150天b 部分患者参加的研究数超过1个c 患者FVIII暴露日50天d 一例未经确认的低滴度抑制物，不伴随抑制物临床症状，且在稍后的测定中消失,Shapiro A, Gruppo R,Pabinger I, et al. Expert Opin Biol Ther 2009;9:273-283. Valentino LA,Mamonov V, Hellmann A et al.J Thromb Haemost. 2012;10:359-367.,百因止，抑制物发生率低,此项回顾性荟萃临床研究对经治患者使用全长重组FVIII(FL-rFVI
21、II)与B区段缺失重组FVIII(BDD-rFVIII)患者抑制物产生率的差别进行了比较， 研究包括29项临床研究的3012例经治患者,全长链重组因子抑制物发生风险更低,百因止，抑制物发生率低,全长链 rFVIII,BDD rFVIII,百因止，长期预防治疗费用更低,从短期来看：预防治疗所需的成本比按需治疗高得多但从长期来看：预防治疗所需的成本可能与按需治疗相同，甚至更低接受预防治疗的患者在儿童时期消耗的凝血因子量非常大，但成年后会降低如采用按需治疗，因子消耗量会随年龄而增加按需治疗可能需要患者反复入院接受治疗采用按需治疗时，由于患者的关节损伤长期累积，可能需要进行关节置换等手术,百因止，长期
22、预防治疗费用更低,设HA患者平均体重40kg每次轻度出血进行足量按需治疗，年均轻度出血37.2次每年所需的凝血因子量=(1520)U/kg40 kg2次/d (34)d37.2次=133,920238,080U采用标准低剂量预防治疗每年所需凝血因子量=(1020)U/(kg.次)40kg(23)次/周54周=43,200129,600U,曲艳吉,等. 中国循证医学杂志 2013;13(2):182-189.,总结,血友病治疗的长期目标是要阻止血友病性关节炎带来的严重影响每次出血都有影响，应尽量避免出血以零出血为目标的预防治疗可最小化关节出血、血友病性关节炎百因止，血友病预防治疗的首选百因止标准预防治疗，追求0出血百因止预防治疗，显著减少患儿关节损害百因止预防治疗，显著改善生活质量百因止，第三代重组因子，安全0感染百因止，抑制物发生率低百因止长期预防治疗，费用更低,THANK YOU !,
