1、1,内酰胺类抗菌药,特性及遴选,王明贵,复旦大学华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室,复旦大学附属华山医院感染科,2,内酰胺类抗菌药的分类,青霉素类头孢菌素类头霉素类单酰胺类碳青霉烯类（另有专题讨论）青霉烯类氧头孢烯类内酰胺酶抑制剂合剂,3,内酰胺类抗菌药的共同特性为临床最为常用的一类抗菌药,结构上均具有内酰胺环杀菌剂多数品种半衰期1h左右，需每日多次给药临床应用指证广，可用于各类细菌性感染多数品种不良反应少，必要时可大剂量给药相同特性品种间存在交叉耐药,4,内酰胺类抗菌药的不同特性,分为多个亚类，各亚类内品种间抗菌谱也不完全相同，如第三代头孢菌素间的抗菌谱不同各品种的代谢、排泄
2、途径不同，在脏器功能不全等特殊人群需作不同的剂量调整各品种间不良反应不同,penecillins,青霉素类特点:, 杀菌作用强、毒性低 新品种抗菌谱广、价廉 青霉素G大剂量CSF浓度高 过敏反应率高5,青霉烷,6,7,青霉素类,*注：1，非限制类，2，限制类，3，特殊应用类,不耐酶青霉素,青霉素G： 对链球菌属包括A组链球菌、草绿色链球菌及肺炎链球菌等具高度抗菌活性，肺炎链球菌近年来出现耐药株（PISP、PRSP） 临床适应证：,首选用药：溶链、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、心内膜炎、脑膜炎，螺旋体所致的梅毒、钩端螺旋体其他病原体所致的气性坏疽、淋病、鼠咬热, 不良反应,主要为过敏反应：过敏性休克
3、、皮疹、药物热等其他不良反应发生率低,青霉素仍为许多感染的首选药，价廉，除过敏反应外，不良反应少，各级医院必备抗菌药8,9,例：化脓性咽炎、扁桃体炎的抗菌治疗,常见病原菌：化脓性链球菌抗菌药选用： 首选青霉素 可选头孢菌素 阿奇霉素、克林霉素：细菌耐药性高 避免选用氨基糖苷类如庆大霉素：耐药 尽可能不选喹诺酮类：敏感性差；控制喹诺酮类的适应证，减少耐药菌产生,10,例：心内膜炎的经验治疗,11,不耐酶青霉素,青霉素V： 抗菌谱与青霉素G相仿，抗菌活性青霉素较差 对胃酸稳定性高，可口服给药，生物利用度60 每日1-2g，分4次口服普鲁卡因青霉素 为青霉素的普鲁卡因盐 供深部肌注用，现临床应用减少
4、苄星青霉素 为青霉素的二苄基乙二胺盐，长效青霉素 用于风湿热的预防,耐药率(%),12,13.8,22.7,21.2,24.5,12.1,0,10,50403020,1999-2000 2002-2003,2005,2005-2006,PRSP23.9,PISP25,1、王辉等。中国抗感染化疗杂志。2001;1(3),2、王辉等，中华结核和呼吸杂志 。2004;27(3):155-160.,我国肺炎链球菌对青霉素耐药性变迁,青霉素判断老标准S: 0.06 mg/L,I:,0.1-1 mg/L,R: 1 mg/L23,老标准目前适用于：口服青霉素；脑膜炎的静脉青霉素用药,红 氯,72.4,42.
5、8,46.7,80.9,72.4,100,100,11.4,84.2,98.7,100,20100,30,100908070605040,青,霉,素,孢,克,洛,头,头,孢,丙,烯,头,孢,曲,松,阿,莫,克,拉,替,考,万,古,敏感率%,素 素 氧 西霉 霉 左 莫13孙宏莉等。中国感染与化疗杂志，2009年2期,2007年中国10所教学医院肺炎链球菌的敏感率新标准适用于：非脑膜炎肺链感染如肺炎，青霉素静脉用药,青霉素判断新标准S: 2 mg/LI: 4 mg/LR: 8 mg/L,14,耐酶青霉素,常用品种：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林抗菌作用： 对甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）具抗菌活性
6、 对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌等革兰阳性球菌具有良好抗菌活性 革兰阴性杆菌对其耐药，MRSA对其耐药临床适应证： MSSA所致败血症、心内膜炎、肺炎、皮肤软组织感染，对于MSSA感染疗效优于万古霉素苯唑西林每日4-6g，分3-4次静滴，严重感染可加至12g/d,3个品种中备有一个,氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林,氨苄西林对化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌有较强活性，但略逊于青霉素对肠球菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素临床应用指证： 首选：肠球菌、李斯特、流感嗜血杆菌所致脑膜炎、肺部感染、尿路感染等 其他：溶链、肺球、伤寒沙门菌所致呼吸道感染、伤寒、心内膜炎等静脉给
7、药剂量为每日412g，分34 次，每日最高剂量不超过16g阿莫西林：抗菌谱同氨苄西林，口服生物利用度6075，成人口服剂量为每日1.54g，分34 次国内阿莫西林临床应用多，应备有；氨苄西林可备有，常缺货15,16,抗假单胞菌青霉素,品种：哌拉西林、替卡西林、磺苄西林对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，对肠球菌的作用低于氨苄西林临床适应证： 铜绿假单胞菌和各种敏感革兰阴性杆菌所致的败血症，呼吸道感染，尿路感染，胆道感染，腹腔感染，妇科感染，皮肤、软组织感染，骨、关节感染 中性粒细胞减少症和免疫缺陷患者的感染 严重感染，常与氨基苷类抗生素合用哌拉西林成人每日412g，严重者每日16g，分4次静滴替卡西
8、林、磺苄西林的抗菌活性较差，临床应用少,建议：二级医院备有哌拉西林,脲基青霉素：阿洛西林、美洛西林,对链球菌、肠球菌及铜绿假单胞菌具较好抗菌活性临床适应证： 主要用于治疗铜绿假单胞菌及其它敏感革兰阴性杆菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、生殖系统感染及败血症、脑膜炎等 严重感染与氨基糖苷类合用给药方案： 阿洛西林：每日1216g，分24 次静脉滴注 美洛西林：每日820g，分4 次静脉滴注17,18,青霉素与氨苄西林的比较,19,青霉素、头孢菌素皮试,卫生部规定，青霉素需要皮试青霉素过敏发生率与药物纯度有关使用青霉素前须详细询问病史 既往用药史及过敏史，包括青霉素类及其他药物 家族史 食物过敏史
9、过敏性疾病史如过敏性哮喘头孢菌素与青霉素类交叉过敏发生率38青霉素过敏者，慎用头孢菌素；如有青霉素严重过敏史者，禁用头孢菌素头孢菌素皮试卫生部无规定，也无国内外标准,第一代：头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄（口服）、头孢硫脒第二代：头孢呋辛 、头孢替安 、头孢克洛(口服)、头孢丙烯(口服)第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟（后3者口服）第四代：头孢吡肟、头孢克罗20,头孢菌素类Cephalosporins头孢烯,21,各代头孢菌素特性比较,G+菌,G-菌,铜绿,肾毒性 酶稳定,一代二代三代四代,+,+,+/+,+,+,第一代头孢菌素,
10、特点,对G+（除肠球菌、MRSA外）有良好抗菌,作用；对G-作用较差，少数大肠、肺杆、等有活性对-内酰胺酶不稳定血半衰期大多较短，不易进CSF对肾脏有一定毒性品种 头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉啶、头孢硫脒、 头孢羟氨苄（口服）22,23,第一代头孢菌素适应证,头孢唑啉 同头孢噻吩，血浓度高，半衰期略长，,对酶稳定性较噻吩高，可作为外科手术的预防用药,头孢氨苄 同第一代头孢，但抗菌作用略差,用于轻中度呼吸、尿路、皮肤感染,头孢拉啶 抗菌谱及适应证同头孢氨苄,头孢硫脒 体外对肠球菌有抗菌活性,24,第二代头孢菌素特 点 对G+菌作用与第一代相似，对多数肠杆菌科细菌有较好抗菌作用，对绿脓无活
11、性对-内酰胺酶较稳定头孢呋辛等在CSF中达一定浓度肾毒性轻品 种 头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢克洛(口服)、头孢丙烯(口服),适应证,敏感菌所致呼吸、尿路、腹腔、中枢感染,第三代头孢菌素,特点,对葡萄球菌的作用较第一、二代弱，对G-,菌包括肠杆菌科中的耐药菌具强大抗菌作用，部分品种对铜绿假单胞菌作用良好对-内酰胺酶稳定脑脊液中达一定浓度基本无肾毒性品种 头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶头孢地秦、头孢唑肟、头孢匹胺、头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟（后3者口服）25,头孢噻肟Cefotaxime 头孢曲松Ceftrixone,对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，对G+菌亦有良好作用约
12、40%的药物自肝胆系统排泄头孢曲松半衰期8h，每日用药1-2次国内近年G菌对头孢噻肟耐药性上升较快，ESBL CTX-M型为主适应证： 敏感菌所致呼吸、尿路、肝胆系统及中枢神经系统感染 PISP所致的呼吸道及中枢神经系统感染26,头孢哌酮Cefoperazone头孢他啶Ceftazidime,对革兰阳性菌的抗菌作用差对铜绿假单胞菌具抗菌活性头孢哌酮, 对-内酰胺酶稳定性较差 约75%自胆汁排出，胆汁中浓度高 可致出血等不良反应适应证：适用于革兰阴性菌包括铜绿假单孢菌感染如医院获得性肺炎，不适用于社区获得性肺炎27,28,第四代头孢菌素,特 点,与三代头孢相比抗菌谱更广, 对G菌作用强，对肠杆菌
13、属等G菌产生的AmpC酶稳定对铜绿假单胞菌有活性 对肺炎球菌、化脓性链球菌、MSSA作用强,对细胞膜的通透性强, 几乎全部经肾脏排泄，肾功能减退者需减量,适应证,多重耐药菌所致的医院内感染, 中性粒细胞减少致难治性感染 耐药肺链炎球菌感染,品 种,头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定,3,四价氮原子,29,头霉素类,Cephamycins,品种 头孢美唑 Cefmetazole 头孢西丁 Cefoxitin 头孢米诺 Cefminox抗菌活性 较第二代头孢菌素略差 也有将头霉素类归入第二代头孢菌素,7,30,头霉素类 Cephamycins,抗菌特点 对超广谱内酰胺酶(ESBL)稳定 对厌氧菌有效适应
14、证 敏感菌所致呼吸道、尿路等感染 需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹腔感染 腹腔或盆腔手术的预防用药,青霉烯类：法罗培南 faropenem,抗菌谱广，对包括ESBL在内的绝大多数内酰胺酶稳定每次150300mg、每日3 次口服给药，治疗呼吸道、尿路、皮肤、腹腔和盆腔等部位感染，总有效率为80%主要用于：产ESBL细菌引起的反复发作性或复杂性尿路感染主要不良反应为消化道症状静脉制剂国内尚未上市31,氧头孢烯类Oxacephems：拉氧头孢 Latamoxef,抗菌谱广，对铜绿假单胞菌及脆弱拟杆菌具抗菌活性，对革兰阳性菌的活性差约90%以原型经肾脏排泄，消除半衰期为2.32.8h用于肠杆菌科细菌及拟杆
15、菌属等敏感菌引起的：血流感染；细菌性脑膜炎；肺炎、肺脓肿；腹膜炎、肝脓肿、胆道感染盆腔感染；尿路感染每日12g，分2 次静滴；严重感染每日4g可导致凝血酶原缺乏、血小板减少和功能障碍而引起严重凝血功能障碍和出血32,33,-内酰胺酶抑制剂合剂 lactam/lactamase inhibitor,酶抑制剂品种 舒巴坦 （Sulbactam) 克拉维酸（Clavulanic acid) 他唑巴坦（Tazobactam)酶抑制剂作用 通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性 扩大抗菌谱，增强抗菌活性 抑酶作用：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦 不增强对内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性,34,氨
16、苄西林/舒巴坦,2:1,哌拉西林/他唑巴坦 8:1替卡西林/克拉维酸 15:1, 15:2阿莫西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦哌拉西林/舒巴坦,头孢哌酮/舒巴坦,2:1或1:1,临床常用-内酰胺酶抑制剂合剂阿莫西林/克拉维酸 5:1,35,-内酰胺酶抑制剂合剂的药动学、药效学要求,药动学：合剂的两个药物的半衰期应接近药效学：两药的比例应合理，达到最大的抑菌作用,36,-内酰胺酶抑制剂合剂的适应证,产内酰胺酶细菌感染中重度感染的经验治疗需氧菌与厌氧菌的混合感染口服制剂也可用于社区常见感染的治疗不推荐用于内酰胺类敏感菌感染、非产内酰胺酶耐药菌感染,37,舒巴坦 Sulbactam,为酶抑制剂，对不动杆菌属细菌具良好抗菌活性仅用于不动杆菌属感染的联合用药通常成人剂量4 g/d，不动杆菌感染推荐6g/d，也有用9g/d或12g/d的报道,38,
