1、1,第三章,药物代谢动力学 (Pharmacokinetics),2,为什么要学习药动学? 优化给药方案以获取最佳的疗效!,选择何种途径 (2) 给药剂量和剂型 (3) 给药次数,3,用药,血药浓度,分布至组织与器官,转化的药物,用药部位血药浓度,药理效应,临床效应,毒性,疗效,排泄,药物代谢动力学,药物效应动力学,吸收,4,第一节 药物的体内过程 一、药物分子的跨膜转运 二、药物的体内过程,5,一、药物分子的跨膜转运,6,7,1简单扩散 脂溶性的物质直接通过细胞膜特点： (1)顺浓度差，不耗能，不需载体,影扩散速度的因素： 膜两侧的药物浓度差 药物的理化性质：(泳衣品牌) 分子量小、脂溶性大
2、、极性小,8,9,10,11,药物分子跨膜转运还符合Fick定律: 面积*通透系数通透量(单位时间分子数)=(C1-C2)*厚 度细胞膜两侧血流量也影响了药物的吸收,12,滤过： 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道(泳衣品牌),13,3易化扩散顺浓度梯度，不耗能，需特异性载体如：葡萄糖, 铁离子, 钙离子, 铅离子等,14,4主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运,特点： 逆浓度梯度，耗能，需载体 特异性（选择性） 饱和性竞争性,15,16,二、药物的体内过程,17,一、吸收： 从给药部位进入血液循环,影响药物吸收的因素：,、给药途径,、药物的理化性质、药
3、物的剂型、吸收环境,18,口服给药：,吸收部位主要在小肠,1）吸收慢2）不完全3）胃肠刺激4）首关消除5）选择性,特点：,19,19,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首关消除,20,口服给药的护理：1）根据药物的特性进行给药护理： 餐后或同时服：刺激性药物，如：阿司匹林、硫酸亚铁等 餐前服：抗酸药，胃粘膜保护药 睡前服：H2受体拮抗药 多饮水：磺胺类药 不能同服：牛奶、乳制品与四环素；茶水与维生素C、硫酸亚铁2) 肠溶片、控释片、缓释片不可研碎3）对牙齿有腐蚀作用或使牙齿染色的药液可用吸管吸入4）病人服药后才能离开并随时观察服药后的反
4、应疗效及病情变化,21,舌下给药：舌下黏膜血管网,1）吸收迅速，起效快（1分钟左右）2）不被胃酸或酶破坏3）无胃肠刺激4）无首关消除,特点：,22,舌下给药的护理：1）给药体位：半卧位或坐位（硝酸甘油）2) 应嘱病人将药片置舌下自然溶化不要吞咽或咀嚼，若病人口腔 干燥，可先用水湿润口腔,23,直肠给药：直肠静脉系统,1）局部作用和全身作用2）不被胃酸或酶破坏3）无胃肠刺激4）无首关消除5）作用时间比口服单剂量长6）对伴呕吐或吞咽困难的病人和儿童较理想,特点：,24,直肠给药的护理：1）灌肠液：应提前15-30分钟嘱病人排便或清洗肠道；用液量不 宜超过200毫升，温度控制在37-39度，200毫
5、升以内可用注射 器，200毫升以上采用吊瓶滴入；一般为左侧卧位2) 栓剂插入深度： 婴儿距肛门约1厘米，成人距肛门约2厘米,25,注射给药：随注射部位不同而不同,1）局部作用和全身作用2）不被胃酸或酶破坏3）无胃肠刺激4）无首关消除5）作用快而强6）给药剂量准确、吸收完全、易于控制7）药物质量要求高，注射用具及部位应消毒手续复杂，有一定的危险,特点：,26,1）皮内注射：吸收慢，一次注射量小于0.2毫升2）皮下注射：吸收较慢，注射容量1-2毫升3）肌肉注射：吸收迅速4）静脉给药：静脉注射和点滴，快速达峰值，可维持 恒定的血药水平，但也易引起呼吸及循环系统的不 良反应5）心内注射：心脏停搏时急救
6、6）鞘内注射：药物在脑组织或脊神经末梢产生快速效应,27,注射给药的护理：1）皮内注射时勿用碘酊涂擦2) 胸腔、鞘内注射应估计病人的体力，是否能耐受3）能引起过敏的药物须做皮试4）同时注射两种或两种以上药物须注意药物之间的相互作用5）药物加入最理想的溶液是生理盐水或5%或10%葡萄糖注射液， 注意配伍禁忌，控制速度5）输液配药原则上应即配即用6）严密观察有无输液反应,28,吸入给药：鼻腔、口腔、咽喉黏膜、肺泡膜,1）速度快，不亚于静脉注射2）不被胃酸或酶破坏3）无胃肠刺激4）无首关消除,特点：,29,吸入给药的护理：1）掌握各种吸入器的工作原理、使用和保养方法 （气雾吸入器、干粉吸入器、超声波
7、雾化吸入器和蒸汽吸入器）2) 吸入给药应在餐后1小时开始，以防恶心、呕吐，取半坡位或 坐位，头略微后仰3）吸入给药后，由于大部分药物仍沉着于口腔和上咽部，故应嘱 咐病人反复温水漱口,30,二、 分布 药物从血液循环到达机体各部位细胞间液及细胞内液的过程,影响药物分布因素： 1、药物与组织的亲和力 2、局部器官的血流量 3、药物与血浆蛋白结合率 4、体内屏障组织 5、体液的pH和药物的理化性质,31,药物,血液循环,脂肪组织骨骼毛发等血流量少的组织,分布,再分布,吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，再向血流量小的组织转移，这种现象就叫再分布,32,血浆蛋白结合,可逆性
8、，结合量与D、PT和KD有关 可饱和性DP活性暂时消失分子变大,不能通过细胞膜 非特异性和竞争性,33,34,体内屏障组织,血脑屏障：血脑、血脑脊液、脑脑脊液三种屏障的总称，主要指前两种胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦之间的屏障,35,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),36,37,胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药
9、物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎盘屏障 （Placental barrier）,38,酸性药HA H+ + A 碱性药 B (分子型) B+ + OH-,静滴NaHCO3，可使药物从胞内向胞外转移,39,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,40,三、药物的代谢（生物转化）,药物在体内发生化学结构和药理活性的变化,41,步骤：分两步反应I相反应：氧化/还原/水解II相反应：结合,一、药物代谢方式,42,代 谢,I期,II期,排泄,43,药物代谢酶系,专一性酶：针
10、对特异化学结构基团进行代谢的酶，胆碱脂酶、单胺氧化酶非专一性酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系统，主要为细胞色素P450酶系,44,细胞色素P450氧化酶系,45,CYP450酶系的特点:,选择性低，能对多种药物进行代谢变异性大，个体差异大活性有限且易受影响,46,47,48,酶诱导剂： 增强肝药酶活性，增加肝药酶生成的药物 苯巴比妥、利福平，环境污染物：苯丙芘等, 酶抑制剂：减弱肝药酶活性，减少肝药酶生成的药物 西米替丁、普罗地芬等,酶的诱导和抑制,49,苯巴比妥影响双香豆素代谢,50,51,四、排泄, 多数属被动转运，少数属主动转运 多数以原形和代谢物双重形式排泄 药物在排泄器官中积蓄 排泄器
11、官功能不全时，排泄速度减慢,体内的药物以原形或其代谢产物排出体外的过程,规律：,52, 肾脏 胆汁 消化道 肺 其他：唾液、皮肤、乳汁等,途径,53,Kidney,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,血浆流量 650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,竞争性抑制,肾脏排泄,54,55,肝脏,肠道,门静脉,胆汁排泄,胆管,肝肠循环,56,57,第二节药物的速率过程,58,一、时量曲线,59,时量曲线的意义：1、时量曲线的形态2、时量曲线的时间段3、曲线下面积（AUC）,60,曲线下面积,61,62,二、药动学的基本参数,1、生物利用度（F） 药物吸收进入血液循环的量占所
12、给总药量的百分率，用F表示：,FA/D 100,意义：,评价药物吸收率、药物制剂质量,不同给药途径的吸收程度,63,63,三个药厂生产的地高辛,64,2、清除率(CL) 单位时间内清除药物的血浆容积来表示 （反映药物在体内消除的速度） 清除率=（代谢+排泄）/血浆药物浓度 总清除率=肾清除率+肝清除率+其他清除率,65,3、表观分布容积,体内药物总量和血浆药物浓度之比：,VdDC （Vd表示假想空间）,66,血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L,Drug Volume (L/70kg) 阿的平（Mepacrine） 40 000 氯喹（Chloroquine） 17 000 苯丙胺（Amp
13、hetamine） 300 普萘洛尔（Propranolol） 250 氨茶碱（Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6,67,意义 反映药物的脂溶性和药物与组织的亲和力, 计算用药剂量：Vd=D/C, 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L （主要分布于肌肉和脂肪组织）,68,4、半衰期(T1/2) 血浆药物浓度消除一半所需时间,T1/2的意义：,1、药物分类的依据2、确定给药时间3、确定药物达稳态浓度的时间4、预测药物的消除时间,69,5、稳态血药浓度 当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持在一个相
14、对稳定的水平，称稳态血药浓度，也叫坪值,70,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,71,6、房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相近的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见,72,一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡， 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室 多数药物的转运方式,73,1,1,中央室,外周室
15、,一室开放模型 静脉注射,一室开放模型 一级动力学吸收,二室开放模型 静脉注射,二室开放模型 一级动力学吸收,k12,k21,k,中央室,k12,k21,k,ka,ka,k,k,外周室,74,Plasma Level（logC）,一房室和 二房室模型,Time,75,1、掌握药物跨膜转运的方式2、掌握药物的体内过程； 吸收的影响因素和首关消除、分布的影响因素与分布、再分布。代谢方式:I相，II相（氧化、还原、水解、结合）、灭活、活化、酶诱导剂、酶抑制剂。 肝肠循环3、掌握药动学的基本参数 生物利用度、表观分布容积、半衰期、稳态血药浓度,76,课堂练习单项选择题：,1.弱碱性药物在碱性尿中A.解
16、离多，再吸收多，排泄慢B.解离多，再吸收小，排泄快C.解离小，再吸收多，排泄慢D.解离小，再吸收小，排泄快E.呈解离型，再吸收障碍,77,2.某药物经肝转化，其半衰期为5小时，肝功能降低时其半衰期应是：A. 5小时 C.= 5小时 D. 10小时E. 15小时3. 首次剂量加倍的原因是A.为了使血药浓度迅速达到CssB.为了使血药浓度继持高水平C.为了增强药理作用D.为了延长半衰期E.为了提高生物利用度,78,4.体液的PH值可影响药物跨膜转运，主要是改变其：A.药物的脂溶性 B.药物的水溶性C.分子量大小 D.药物的解离度E.化学结构名词解释：首过消除 生物利用度 肝药酶诱导剂 血浆半衰期 一级动力学消除 表观分布容积 稳态血药浓度,79,课后思考题,1.从药代动力学角度举例说明药物的相互作用。2绝对生物利用度与相对生物利用度的区别？,
