1、抗癫痫药物的相互作用 与合理用药,癫痫不同方案治疗的疗效,既往未治疗的病人 470 例,尝试所有办法未达到无发作36%,首选单药治疗无发作率47%,合并用药无发作率3%,三选单药治疗无发作率1%,Kwan P, Brodie MJ. N Engl J Med. 2000;342:314-319.,次选单药治疗无发作率13%,癫痫治疗的一般规律,新诊断癫痫 47% 一线AEDs 发作停止 13% 二线AEDs 发作停止 难以控制 40% 多药治疗 外科干预,联合用药的指征,单药治疗无效的发作 混合类型发作,抗痫药联合应用原则,不同作用机制药物相配伍(药效学）药物间的相互作用少或无（药动学）不良反
2、应少或无重叠监测血药浓度 临床疗效及患者耐受性最好，费用最低,理想的AEDs特征,吸收快血浆蛋白结合率低半衰期长，呈线性动力学活性代谢产物少或无药物相互作用少或无不良反应少价格低廉,抗痫药主要作用机制,中枢抑制性递质 GABA中枢兴奋性递质 谷氨酸、天门冬氨酸、 已酰胆碱离子通道 电压依赖性（Na Ca K） 化学性（Ca Na Cl）,AEDs对钠通道的主要作用, 减少最大钠离子内流的幅度 阻断电压依赖性失活向过度去极化的转移延缓钠通道从失活状态的恢复 CBZ PHT VPA OXC LTG TPM ZNS,电压门控性钙离子通道与 AEDs,分为B L N P Q R T 七种亚型,大脑有L
3、、 P/Q、 N、 T四种亚型表达，前三种属于高电压激活通道，T型为低电压激活通道.阻滞L型通道的同时可以产生抗惊厥和诱发惊厥发作的作用，L型通道拮抗剂可诱发失神发作。CBZ PHT PB TPM有拮抗L型通道的作用，但它们的抗癫痫作用难以预测。,电压门控性钙离子通道与 AEDs,LEV TPM可阻滞N 通道， LTG GBP阻滞P/Q通道。 ZNS VPA 及TPM可抑制T型钙离子通道,乙琥胺、丙戊酸钠和托吡酯具有抑制T型钙离子通道,氯离子通道、GABA与抗癫痫药物,CNS的氯离子通道属于配基门控性离子通道，主要受 GABA与甘氨酸的调控 . GABA通过A、B、C三种受体发挥中枢抑制作用
4、PB BZs TPM 与GABAA结合，引起氯离子通道的开放，使神经细胞膜超极化。PB主要延长 通道的开放时间， BZs增加氯离子通道的开放频率，TPM增加通道开放频率的位点有不同。,氯离子通道、GABA与抗癫痫药物,脱羧酶 转氨酶 VGB TGB 谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛胶质细胞摄 GBP,几种抗痫药的作用机制,药物 作用机制PHT BNs PB ESM VPA LTG TMP VGB GBP FBM CBZ 电压依赖性钠通道 电压依赖性钙通道 GABA介导的氯通道 谷氨酸受体作用 GABA作用 ,AEDs药动学的相互作用,肝药物酶诱导 肝药物酶抑制 血浆蛋白替代 药物吸收的交互作用,A
5、EDs与肝药物酶,CYP分为4个主要家族和若干个亚家族同工酶,每种AED可以同时作用于一种或多种同工酶，至少有8种CYP同工酶与AED代谢有关。,与AEDs代谢有关的主要同工酶,CBZ CYP3A4 CYP3A2 CYP2A6 CYP2C19 CYP2D6PHT 90%CYP2C9 其余 CYP2C19 UGTPB CYP2C9 CYP2C19 VPA 50% UGT CYP2C9 CYP2C19 TPM 80%以原型排泄，其余 CYP2C9 CYP2C19 LTG 70% UGT,10%原型TGP CYP3A4 UGTFBM CYP2E1 CYP3A4 CYP2C19,AEDs对CYP的诱导
6、,对CYP广谱诱导 CBZ PB PHT PRI对CYP同工酶选择性诱导 CYP3A4 FBM OXC TPM (200mg/d) LTG (300mg/d) ?,AEDs对CYP的抑制,VPA CYP2C19 UGT( LTG 代谢） OXC CYP2C19 （弱）FBM CYP2C19 TPM CYP2C19,无肝酶诱导或抑制作用AEDs,GBPLEVVGBPregabalin,药物相互作用: 对细胞色素P450的影响,广谱诱导: 苯妥英 卡马西平苯巴比妥扑痫酮CYP3A4 诱导:奥卡西平菲氨脂托吡酯 (200 mg/日)拉莫三嗪? (300 mg/日),酶诱导,酶抑制,丙戊酸 (UGT,
7、 CYP2C9), 奥卡西平 (CYP2C19),与AED和非AED药物广泛作用,部分相互作用,AEDs血浆蛋白的替代作用,药物 血浆蛋白结合率（%） PB 40-50 PHT 90 CBZ 65-85 VPA 90-95 TPM 13 LTG 55 OXC 40 TGP 96 ESM GBP VGB 均为 0,AEDs Characteristic,新型 AEDs对传统 AEDs的影响,DRUGGabapentinLamotrigineLevetiracetamOxcarbazepineTiagabineTopiramateVigabatrinZonisamide,PHT, phenytoi
8、n; CBZ, carbamazepine; VPA, sodium valproate; PHB, phenobarbital; PMD, primidoneAdapted from French and Gidal. Epilepsia 2000; 41:suppl8,PHTnonenonenonemayincreasenonemayincreasenonenone,CBZnonenonenonenonenonenonenonenone,VPAnone25%decreasenonenonenonenonenonenone,PHBnonenonenoneslightdecreasenonen
9、onenonenone,PMDnonenonenonenonenoneNonenonenone,传统 AEDs对新型 AEDs的影响,DRUGCarbamazepinePhenobarbitalPhenytoinPrimidoneValproate,GBP, gabapentin; LTG, lamotrigine; TPM, topiramate; TGB, tiagabine; LTC, Levetiracetam; ZNA, Zonisamide; OXC(MHD), oxcarbazepine (monohydroxy derivative); VGB, Vigabatrin,GBPn
10、onenonenonenonenone,LTGdecdecdecdec+,TPMdecdecdecdecnone,TGBdecdecdecdecnone,LEVnonenonenonenonenone,ZONdecdecdecdecnone,OXC(MHD)decnonedecDec(slight),VGBnonenonenonenonenone,根据AED作用机制配伍,最佳组合 CBZ/PHT + TMP GBP CBZ/PHT + TGB VGB FBM不合理组合 CBZ+PHT TGB+GBP TGB+VGB,根据AED相互作用配伍,合理组合 VPA+LTG GBP TPM LEV OXC + 任何其他药物 GBP,LEV,TPM不合理组合 CBZ+PHT PB+CBZ ( PHT VPA) VPA+PHT,AEDs 的合理选择,广谱 VPA TPM LTG LEV ESM 服用方便 TPM LTG ESM OXC相互作用少 TPM LTG LEV OXC GBP,AEDs 合理选择的依据,理论经验患者耐受性（生理、经济）临床实际效果,谢谢各位！,
