1、自然流产的研究进展,惠州市第二妇幼保健院 郭碧辉,前沿学术综述,世界卫生组织将流产定义为妊娠在2022周以期终止、胎儿体重在500g以下者。目前我国采用的定义为妊娠在28周以前、胎儿在1000g以下者。因不同国家和地区对流产和早产限定的妊娠时期范围不同而有差异，在人类全部妊娠中，75%以自然流产而告终。大部分胚胎在着床后很快就停止发育，仅仅表现为月经过多或者月经延期。,在所有临床确认的妊娠中，自然流产的发生率约为15%，连续2次及2次以上自然流产的发生率为5%，连续3次及三次以上自然流产的发生率为0.53%。,病因学：,复发性流产（RSA)指连续发生3次或者3次以上的自然流产，其中50%左右可
2、以找到明确原因。,血栓性疾病,内分泌因素,遗传因素,复发性流产夫妇中染色体异常约占4%，非流产夫妇中此比例0.2%。妊娠结局取决于染色体结构异常的类型、大小、位置。夫妻染色体异常中，以平衡易位最常见；常染色体平衡易位及罗伯逊非同源易位者有机会获得正常妊娠，但也可能发生流产及胎儿异常。,胚胎染色体异常也是流产原因之一。最常见的胚胎染色体异常包括：三倍体、X单体、多倍体。三倍体多发生在16号、22号染色体。由胚胎染色体异常导致的复发性流产中，三倍体、四倍体占30%，X单体占2030%。,生殖器官疾病：,子宫畸形是由于苗勒管融合异常造成的，其中以子宫纵膈最为常见。在自然那流产患者中有15%20%与苗
3、勒管融合异常有关：它不利于着床、纵膈部位内膜发育不良、对甾体类激素的敏感性下降以及子宫腔结构异常，均与流产发生有关。子宫机能不全是造成晚期自然流产及早产的重要原因：非孕期8号Hegar扩张棒通过宫颈内口无阻力；无痛性宫颈管消失、宫颈扩张等宫颈的形态改变。,Asherman综合征是手术损伤后造成的宫腔粘连，其中88%的患者曾与流产后或者产后经历了刮宫术。由于宫腔体积缩小及内膜的损伤，对甾体激素应答下降，不利于着床，造成复发性流产。,内分泌因素：,黄体功能不全（LPD)指在分泌期及早孕期数量上或者时间上类固醇生成缺乏，低水平的孕激素导致子宫内膜发育不良，不足以完成着床和（或者）维持胚胎生长。在RS
4、A患者中有2060%存在黄体功能不足情况。LPD可以通过连续测定血清孕激素、异常基础体温、超声测量子宫内膜厚度进行诊断。至少要有2个周期分泌期子宫内膜活检显示延后2天，称为LPD.子宫冲洗液中，胎盘蛋白14及粘蛋白1的水平在RSA患者中显著下降。,血栓性疾病,抗磷脂综合症（APS）为抗磷脂抗体（APA）阳性并伴有血栓形成或者病理妊娠的一组临床征象的总称。国外报道：RSA患者中742%抗磷脂抗体阳性，正常妇女25%国内报道：1020%没有流产病史的妇女低于7%。,APS诊断要点：临床表现结合实验室检查相结合,需要同时存在一项临床标准和一项实验室标准与RSA有关的诊断被定义为：3次或者3次以上连续
5、的妊娠10周内自然流产，除外母体解剖、内分泌异常及夫妻双方染色体异常；此外至少连续2次，间隔六周以上进行下列一项实验室检查：狼疮抗凝因子（LAC),抗心磷脂抗体（ACA)。最近由于抗2糖蛋白1抗体更加特异也被纳入检测范围。,遗传易栓症：,患者存在由遗传获得的易发生血栓的缺陷。目前认识的遗传易栓症包括抗凝血酶缺乏症、蛋白C缺乏症、蛋白S缺乏症、因子V Leiden及凝血酶原20210A等。检测904例RSA妇女和150例正常生育女性，发现因子V Leiden无区别，而抗活化蛋白C与流产有关。,高半胱氨酸血症：,作为叶酸和维生素B12缺乏的结局，是发生血栓性疾病的诱因，与RSA相关。高剂量叶酸（每
6、天15mg）和维生素B6(每天750mg）治疗一个月，半胱氨酸在正常范围，复发性流产患者的结局也可以显著改善,其他因素：,基础的抑郁状态影响相继的流产发生，即使进行心理治疗也没有得到改善乳糜泻是一种消化道疾病，发生率0.5%。主要由于谷蛋白不耐受导致小肠损伤、干预营养吸收。与复发性流产相关。虽然吸烟、酗酒或者过量饮用咖啡不会直接造成RSA，但孕妇的不良生活方式可以增加自然流产发生率。,原因不明复发性流产免疫治疗的最新进展：,复发性流产患者已经发现自然杀伤细胞、白细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的活性使得细胞毒活性增强。治疗：被动免疫、主动免疫被动免疫：静脉内免疫球蛋白。从妊娠5周开始，至妊娠26周。妊娠510周，每次0.8g/kg（以第一次体重为准），每周一次；妊娠1120周，剂量相同，但是改为每周2次；妊娠2126周，每次1.g/kg,每周两次。整个孕期共注射14次。孕期应用剂量较大、费用昂贵。,主动免疫采用同种免疫疗法，免疫原多为丈夫的淋巴细胞或者第三方淋巴细胞。疗程从孕前开始，国内一般采用的是丈夫/无关第三者个体淋巴细胞，每个疗程注射淋巴细胞24次，每次间隔3周，注射量每次2030U*106。疗程结束后鼓励病人3个月内妊娠，如获着妊娠再重复一个疗程的治疗。如果三个月以内未受孕则需要重复一疗程。,
