1、血液净化患者抗生素应用原则,血液净化患者的肾功能状态,多数患者无尿部分患者少尿部分患者有尿，但尿色浅、尿比重低，有形成分少肾小球滤过率（GFR）几乎为零，肾脏对药物的排泄几乎为零。主要经肾脏排泄的药物半衰期显著延长，如按正常剂量用药，药物在体内蓄积的浓度越来越高，发生药物的毒副反应几率增加，可见到正常人见不到的毒副反应。,半衰期,药物的半衰期一般指药物在血浆中最高浓度下降一半所需的时间。例如一个药物的半衰期为6小时，那么过了6小时血药浓度降为最高值的一半。,半衰期,药物的半衰期反映了药物在体内消除的速度，它是决定给药剂量、次数的主要依据，半衰期长说明药物在体内消除慢，给药的间隔时间就长；反之亦
2、然。,半衰期,药物的半衰期各不一样，即使是同一种药物对于不同的个体其半衰期也不完全一样，如：成人与儿童、老人、孕妇，健康人与病人，药物半衰期有所不同。通常所指的药物半衰期是一个平均数。,半衰期,根据半衰期的长短给药，可以保证血药浓度维持在最适宜的浓度而又不致引起毒性反应。常用的适宜方案是首次给以全负荷剂量，然后根据药物半衰期间隔一定时间（通常是一个半衰期），再给以首次剂量的一半。肾功能不全的病人应根据药物半衰期和肌酐清除率适当延长给药时间和降低用药量。,影响药物可渗透性的因素,在血液净化治疗中，药物通过半透膜的弥散、对流和吸附作用，将药物从血液中移出。,影响药物可渗透性的因素,药物分子质量药物
3、与蛋白结合特性药物的分布容积（Vd）药物的给药时间,药物分子质量的影响,药物分子质量的大小决定其能否从透析膜清除。小于992IU的分子可以通过弥散方式清除，凡药物分子大小可通过半透膜膜孔，可经对流作用清除。 具有吸附功能的半透膜可以吸附药物并将其清除，这与药物分子质量无关，活性炭或树脂还可吸附脂溶性、或与蛋白质结合的药物。,药物与蛋白结合特性,药物在体内大部分与蛋白质或组织结合，而游离于血液中的药物才可以被透析清除。如与蛋白质结合率高的药物或与组织蛋白结合的药物不能被透析清除，但可以通过吸附、灌流方式清除。当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多。当发生腹膜炎时，腹膜通透性增高，某些蛋
4、白质可通过腹膜，与蛋白质结合的药物有可能一同被清除。,药物的分布（表观）容积（Vd）,指药物向体内组织分布的广泛程度。Vd大的药物，组织分布程度大，被血液透析清除的量小，反之Vd小的药物可被移除的量较大。影响分布容积的因素：水溶性与脂溶性程度，与组织或蛋白结合程度。 Vd1L的药物容易被透析清除， Vd2L则极少被透析清除。,药物的给药时间,对于与蛋白质结合率高的药物，透析前、后给药，血药浓度影响不大；而分子质量小、蛋白结合率低的药物，只有在透析后给药，才不易被透析清除。,透析方式对药物排泄的影响,血液透析腹膜透析血液灌流连续性血液净化血浆置换,血液透析（Hemodialysis HD）,血液
5、透析是将患者血液引入透析器中，利用半透膜两侧溶质浓度差，经渗透、扩散与超滤作用，达到清除代谢物质及毒性物质，纠正水、电解质平衡紊乱的目的。,血液透析（Hemodialysis HD）,（一）方法1、动静脉通道的制备2、透析器类型 标准平板型透析器。透析面积1.0m，因体积大，易漏血、漏气。目前多改用固定式（积层式）小平板器，面积1.11.8m，体积小。 中空纤维型透析器。体积小，超滤脱水和透析效能高，是目前最常用的一种。3、肝素的应用4、透析液组成：可根据病情选用或号透析液（主要不同为渗透压不同）,血液透析（Hemodialysis HD）,（二）适应症1、急性肾功能衰竭2、慢性肾功能衰竭3、
6、急性中毒,血液透析（Hemodialysis HD）,能通过透析的药物或毒物，如巴比妥类、眠尔通、安眠酮、副醛、利眠宁、水合氯醛、异烟肼、砷、汞、铜、氯化物、溴化物、氨、内毒素、硼酸、草蕈碱、四氯化碳、三氯乙烯和链霉素、卡那霉素、新霉素、万古霉素、多粘菌素等。上述所致急性中毒均可施行透析治疗。,血液透析,常规血液透析只能移出较小分子、水溶性、不与蛋白质结合的药物。高流量透析、高通量透析器透析可增加药物的移出。影响药物清除、与透析相关的因素：透析器膜孔大小、膜面积、膜结构、膜表面的电荷、膜超滤系数；血流速与透析液流速、血液透析时间、间断透析或连续透析。,血液滤过（Hemofiltration,H
7、F）,HF是依照肾小球滤过功能而设计的一 种模拟装置。HF设备由血液滤过器、血泵、负压吸引装置三部分组成。,血液滤过（Hemofiltration,HF）,（一）方法1.建立动静脉血管通道及肝素化法：同血透。2.血液滤过器装置3.将患者的动静脉端分别与血液滤过器动静脉管道连接，依靠血泵和滤过器静脉管道夹子使滤过器血液侧产生13.3326.66kpa（100200mmHg）正压，调节负压装置，使负压达到26.66kpa，便可获得60100ml/分率过液，与此同时补充置换液。如每次要求去除体内1000ml液体，则滤出液总量减去1000ml，即为置换液的输入量。,血液滤过（Hemofiltratio
8、n,HF）,HF对尿素氮、肌酐等小分子物质的清除略逊于血液透析（HD），但对中分子物质的清除，纠正水、电解质及酸中毒，治疗肾衰竭、肺水肿、心包炎、脑水肿却优于血液透析（HD）。,腹膜透析,药物依靠浓度梯度差的弥散作用，经腹膜毛细血管内移至腹腔内。药物清除率与腹膜透析液交换量、超滤量、腹膜面积、腹膜血管病变等因素相关。腹膜透析对药物的清除低于血液透析，主要因腹膜透析液流速缓慢（7ml/min）。带电荷的药物分子较不带电荷的药物分子弥散速度慢，合并低血压者、肠系膜血管病变、大网膜血管硬化、血流减少，可是药物清除减少。高容量腹膜透析或高渗腹膜透析液、提高腹膜透析液温度、腹膜炎时，都可增加药物的清除。
9、,血流灌流（Hemoperfusion,HP）,HP是将患者动脉血引入储有吸附材料的血液灌流装置，通过接触血液使其中的毒物、代谢产物被吸附而净化，然后再回输体内。可移出脂溶性、与蛋白质结合的药物与毒物。,血流灌流（Hemoperfusion,HP）,HP能有效去除血液内肌酐、尿酸、中分子物质、酚类、胍类、吲哚、有机酸及多种药物（含脂溶性及与蛋白质结合的药物），但不能去除尿素、磷酸盐、水分及电解质，因此治疗尿毒症时，一般应与血液透析（HD）或血液滤过（HF）联用。,持续肾脏替代治疗（CRRT）,合并多器官功能障碍综合征（MODS）的急性肾功能衰竭（ARF）预后极为凶险，传统的间歇性血液透析（IH
10、D）技术并未能缩短ARF的病程，以及降低病死率。1977年有人首次提出了连续性动静脉血液滤过（Continuous Arteriovenous Hemofiltration,CAVH），并应用于临床，可以治疗重症ARF而不需特殊设备。经过近20多年的临床实践，CAVH已派生出一系列治疗方式。目前人们将这些治疗模式统称连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy,CRRT),CRRT的方式：,1、连续性动-静脉血液滤过（CAVH）2、连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）3、连续性动-静脉（静脉-静脉）血液透析（CAVHD及CVVHD）4、连续性动-
11、静脉（静脉-静脉）血液透析滤过（ CAVHDF与CVVHDF ）5、缓慢连续性超滤（SCUF）6、日间CRRT7、连续性高流量透析（CHFD）8、高容量血液滤过（HVHF）9、连续性血浆滤过吸附（CPFA）,持续肾脏替代治疗（CRRT）,因使用高通量血液滤过器、长时间连续治疗、大剂量置换液，使持续肾脏替代治疗（CRRT）较常规血液透析（HD）对血浆水分及未结合的溶质有更强的清除作用。可以清除分子质量4960Iu的药物。连续性与间断性RRT因治疗时间不同、应用透析器不同，对药物的清除不同。,血浆置换,（Plasma Exchange therapy,PE） PE系将患者血液引入血浆交换装置，将分
12、离出的血浆弃去，并补回一定量的血浆，籍以清除患者血浆中的抗体，激活免疫反应的介质和免疫复合物。,血浆置换,方法：1、建立血管通道及肝素化法，同血透。2、血浆分离装置：多采用醋酸纤维素膜、聚甲基丙烯酸甲脂膜或聚砜膜所制成的空心纤维型分离器。膜面积为0.40.6m，孔径0.20.6m，最大截流分子量为300道尔顿。,血浆置换,PE可以移出与血浆蛋白质结合的药物，但与组织结合的药物不易被移出。 万古霉素分子质量1474Iu，不经纤维素膜清除，半衰期约37d。,不同抗生素的作用机制及应用方法,-内酰胺类抗生素青霉素类,口服青霉素：阿莫西林、青霉素V钾、阿莫 西林克拉维酸钾等；半合成、不耐酶、广谱青霉素
13、：氨苄西林、 羟氨苄西林、哌拉西林等；耐青霉素酶青霉素：主要用于金黄色葡萄球菌，苯唑西林、双氯西林等；抗假单胞菌青霉素：替卡西林+克拉维酸钾，哌拉西林+他唑巴坦。,-内酰胺类抗生素青霉素类,药代动力学： 口服、肌肉、静脉给药后，吸收快， 0.51.5h达峰值，与血浆蛋白结合率约20%40%左右，组织分布广泛；半衰期短，约1h。,-内酰胺类抗生素青霉素类,用法： 肾功能不全，Ccr40mg/min时，应减少每次剂量，并延长给药间隔，由68h延长至1012h 1次。透析患者应1224h给药1次，并在每次透析后给药。,-内酰胺类抗生素青霉素类,不良反应： 过敏反应；胃肠道症状，如腹泻、恶心、呕吐、食
14、欲减退、伪膜性肠炎等；暂时肝功能异常，胆汁淤积性黄疸；中枢神经系统症状，头痛、焦虑、烦躁不安、重者出现惊厥、抽搐、精神失常等。透析患者常见腹泻、恶心，精神失常等。,-内酰胺类抗生素头孢菌素类,其耐酶性、抗菌谱、抗菌作用均优于青霉素。一代：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑 林、头孢拉定等。二代：头孢呋辛、头孢克洛、头孢丙烯、 头孢西丁、头孢替安等。三代：头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、 头孢哌酮/舒巴坦等。四代：头孢吡肟。,-内酰胺类抗生素头孢菌素类,药代动力学： 给药后，血药浓度达峰值约12h，分布容积大，蛋白结合率一代10%20%，三代70%90%，半衰期约1.52.0h，80%经肾脏排泄，其余经
15、胆汁排泄。血液透析、腹膜透析可降低血药浓度。,-内酰胺类抗生素头孢菌素类,不良反应： 过敏反应，胃肠道症状，肝酶增高，嗜酸性粒细胞增多等。透析患者如按常规剂量用药，很易发生严重毒副作用，常见有神经系统症状，如精神异常、幻视、幻听、思维反常、答非所问、躁动不安或嗜睡、昏迷等症状，最常见于应用头孢他啶后，此外消化道症状亦较常见。,-内酰胺类抗生素头孢菌素类,用法： 肾功能不全，Ccr20ml/min，每次用量减半，用药间隔延长。透析患者1224h给药1次，并于每次透析后给药。,-内酰胺酶抑制剂,细菌通过产生-内酰胺酶，水解-内酰胺环，导致对-内酰胺类抗生素的耐药。可与-内酰胺酶结合、抑制其水解作用
16、的物质，就称为-内酰胺酶抑制剂。 目前有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种。常用的合成药物有：阿莫西林/克拉维酸钾，替卡西林/克拉维酸钾（特美汀），哌拉西林/他唑巴坦（特治星），氨苄西林/舒巴坦（优力新、舒他西林），头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）。血液净化时如何给药尚未查到文献报道。,碳青霉烯类,含亚胺培南（泰能、齐配能），美罗培南（美平、新培南），是广谱、耐酶、杀菌剂。药代动力学： 药物吸收后，分布广泛；蛋白结合率亚胺培南为20%，美罗培南为2%，半衰期1h，70%经肾脏排泄，血液透析可清除美罗培南。,碳青霉烯类,不良反应： 皮疹，消化道症状，中枢神经系统症状，如剂量过大，可出现头晕、抽搐、肌肉痉挛
17、、嗜睡、精神异常、甚至癫痫发作；可进一步加重肾脏损害，尿量减少、肌酐、尿素氮升高。此外用药时间过长，导致菌群失调，继发真菌感染。,碳青霉烯类,用法： 根据感染严重程度及肾功能情况选择用药剂量。肾功能不全，Ccr50ml/min，即应延长给药间隔，透析患者应在每次透析后给药，每日1次。,氨基糖苷类,特点： 广谱、杀菌剂，作用于细菌体内的核糖体，抑制细菌蛋白质合成，并破坏细菌细胞膜完整性，主要用于革兰阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌及甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌感染。,氨基糖苷类,药代动力学： 蛋白结合率低，主要分布在细胞外；达峰值快0.51.0h，半衰期2.03.0h，经肾小球滤过，尿中排出40%90
18、%。,氨基糖苷类,用药方法： 肌肉或静脉注射，肾功能正常者可以每日用药1次，疗效不受影响，且可减少耳肾毒性。肾功能不全患者，该药半衰期显著延长。应减少给药次数，延长给药间隔。血液透析可以清除该药，应在每次透析后给药。腹膜透析清除该药不如血液透析，仅清除全身药量的15%20%。经腹腔给药后，可很快吸收入血。如有条件，可根据血药浓度调整给药时间及剂量。目前应用的奈替米星、依替米星耳肾毒性明显减轻。,多肽类,含万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。适应症： 用于革兰阳性球菌引起的严重感染，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），难辨梭菌，高耐药肠球菌（HLAR），耐青霉素肺炎链球菌（PRP），或多重耐药
19、菌株（MOR）感染，可首选万古霉素。对于透析患者主要用于导管相关的革兰阳性球菌的感染。,多肽类,用法： 应根据Ccr、血药浓度调整用药剂量及间隔时间。正常人剂量：30mg/(kgd)，或每6h 500mg，12h 1g。肾功能不全患者应延长给药间隔时间。透析患者在透析后用药0.5g，约间隔4872h用药1次即可。所有患者均应根据血药浓度调整剂量，用药总疗程应短于2周（714d）。,喹诺酮类,含诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、莫西沙星等。药代动力学特点： 口服吸收完全，约1h达血药浓度峰值；广泛分布于组织和液体；主要从肾小球滤过、肾小管排泌，给药后24h从尿液中排出
20、给药量的75%90%。半衰期约57h。,喹诺酮类,用法： 如Ccr30ml/min，应减少剂量。 对血液净化时喹诺酮类药物的应用介绍较少。,喹诺酮类,不良反应： 胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹泻； 中枢神经系统如头痛、焦虑、失眠、视觉异常、感觉异常、幻觉、精神错乱；过敏反应；偶有横纹肌溶解症，跟腱炎或跟腱断裂。,大环内酯类,含红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素等。用法： 此类药物多数经肝脏、胆道、肠道代谢及排泄，在肾功能不全、轻中度肝功能异常的患者，不需调整剂量。 未介绍在血液净化时应用。血液净化时能否消除，该如何补充？,选择抗生素的原则调整剂量需考虑的因素,1、根据痰培养、尿培养、血培养、导
21、管培养、脓液培养、咽拭子培养、皮肤伤口培养的细菌种类、抗生素的敏感试验结果选择。2、根据抗生素的肾脏毒性、肝脏毒性大小，药物在体内的排泄途径，抗生素经血液透析、腹膜透析可清除的程度，血药谷浓度、峰浓度调整剂量。,选择抗生素的原则调整剂量需考虑的因素,主要在肝脏代谢的药物如：大环内酯类、利福平、阿莫西林、氨苄西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、环丙沙星、异烟肼、乙胺丁醇等，可维持原剂量或略减少剂量。,选择抗生素的原则调整剂量需考虑的因素,肾毒性不大、主要经肾脏排泄的药物如：青霉素、头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛、头孢他啶、头孢吡肟、氧氟沙星、氨曲南、亚胺培南、美罗培南等需减少中等剂量。,选择抗生素的原则调整剂量需考虑的因素,有肾脏毒性或主要经肾脏排泄如：氨 基糖苷类，应避免应用，确需应用者必须减少剂量。 不宜应用四环素、呋喃坦啶、磺胺类等。,结 论,血液净化时抗生素的选择和用法用量 非常复杂，可参考本文及药品说明书上的提示做出判断，但应注意患者的个体差异包括年龄、性别、各脏器功能状态等，并应密切结合患者采用的血液净化方式，具体情况具体分析。迄今对有些药物在血液净化时的用法用量在药品说明书及文献上均未查到，可进一步检索。,
