1、功能材料作业论文医用功能材料课程： 院系： 班级： 姓名： 学号： 教师： 生物医用高分子材料一、 生物医用高分子材料概述科技关爱健康，医用高分子材料的应运而生是医疗技术发展史卜的一次飞越。高分子材料充分体现了人类智慧，是上 1 世纪人类科学枝术的重要科技进步成果之一，在二战前后得到了迅速发展;到上世纪末，光是塑料在体积上就明显超过了钢铁。所谓高分子一般是指由许多重复单元共价连接而成的、分子量很大的一类大分子，相关材料也称为聚合物，往往具有粘弹性。主要大品种合成聚合物材料有塑料、橡胶、合成纤维 3 大类，还有涂料、粘结剂等。医用高分子材料属于一种特殊的功能高分子材料，通常用于对生物体进行诊断、
2、治疗、以及替换或修复、合成或再生损伤组织和器官。简单地说，医用高分子材料学，是介于现代医学和高分子科学之间，并且涉及到物理、化学、生物学、医学等的一门交叉学科。目前，医用高分子材料的发展可谓异军突起，医用高分子材料的应用如雨后春笋遍及整个医学领域，其用量也在持续稳定地增长。生物医用高分子材料指用于生理系统疾病的诊断、治疗、修复或替换生物体组织或器官, 增进或恢复其功能的高分子材料。研究领域涉及材料学、化学、医学、生命科学。虽已四十多年的研究历史,但蓬勃发展始于 20 世纪 70 年代 ,随着高分子化学工业的发展,出现了大量的医用新材料和人工装置,如人工心脏瓣膜、人工血管、人工肾用透析膜、心脏起
3、博器以及骨生长诱导剂等。近十年来,由于生物医学工程、材料科学和生物技术的发展, 医用高分子材料及其制品正以其特有的生物相容性、无毒性等优异性能而获得越来越多的医学临床应用。生物医用材料最基本的要求是它必须与生物系统直接结合,生物医用材料都必须具备生物学性能,即生物相容性, 这是生物医用材料区别于其它功能材料的最重要的特征,并且要求这种材料不会因与生物系统直接结合而降低其效能与使用寿命。生物医用材料与活体系统的相互作用表面在两个方面:一是材料反应,即活体系统对材料的作用, 包括生物环境对材料的腐蚀、磨损和性质退化、甚至破坏。二是宿主反应, 即材料对活体系统的作用 ,包括局部和全身反应,如炎症、细
4、胞毒性、凝血、过敏、致癌、畸形和免疫反应等。其结果可能导致对机体的中毒和机体对材料的排斥。二、生物医用高分子材料分类生物医用高分子材料主要有天然生物材料和合成高分子材料。2.1 天然生物材料天然生物材料是指从自然界现有的动、植物体中提取的天然活性高分子,如从各种甲壳类、昆虫类动物体中提取的甲壳质壳聚糖纤维,从海藻植物中提取的海藻酸盐,从桑蚕体内分泌的蚕丝经再生制得的丝素纤维与丝素膜,以及由牛屈肌腱重新组构而成的骨胶原纤维等。这些纤维都具有很高的生物功能和很好的生物适应性,在保护伤口、加速创面愈合方面具有强大的优势, 已引起国内外医务界广泛的关注。甲壳质主要存在于甲壳类、昆虫类的外壳和霉菌类细胞
5、壁中,是甲壳素和壳聚糖的统称(壳聚糖是甲索壳脱酰后的产物),兼有高等动物中的胶原质和高等植物中纤维素两者的生物功能 ,不溶于水、稀酸、稀碱及一般的有机溶剂,可溶于浓无机酸和一些特殊的有机溶剂,其化学结构为 N-乙酰基-D-葡胺糖通过 -(1,4)甙键联结的直链状多糖。目前, 甲壳质壳聚糖纤维已有成熟的制备工艺。由于甲壳素具有极强的生物活性及生物亲和性,脱酰后的甲壳质(即壳聚糖) 具有相容性、粘合性、降解性及良好的成纤、成膜能力,已被广泛地应用于医药、纺织、化工、食品、生物技术等众多领域。据日本、美国的多项专利介绍,由壳聚糖纤维制得的手术缝合线既能满足手术操作时对强度和柔软性的要求,同时还具有消
6、炎止痛、促进伤口愈合、能被人体吸收的功效,是最为理想的手术缝合线;壳聚糖纤维制造的人造皮肤,通过血清蛋白质对甲壳素微细纤维进行处理,可提高对创面浸出的血清蛋白质的吸附性,有利于创口愈合,在各类人造皮肤中其综合效最佳。丝素纤维和丝素膜是近几年在世界范围发展非常快、并得到迅速推广应用的一类天然生物材料。由家蚕丝脱胶后可得到纯丝素蛋白成分,丝素蛋白是一种优质的生物医学材料, 具有无毒、无刺激性、良好的血液相容性和组织相容性。据研究报道,已用于酶固定化、细胞培养、创面覆盖材料和人工皮肤以及药物缓释材料等医学各领域,尤其各种再生丝素膜在人工皮肤、烧伤感染创面上的应用显示了独特的优势,临床应用价值显著,
7、前景广阔。2.2 合成高分子材料合成高分子材料因与人体器官组织的天然高分子有着极其相似的化学结构和物理性能,因而可以植入人体, 部分或全部取代有关器官。因此 ,在现代医学领域得到了最为广泛的应用, 成为现代医学的重要支柱材料。与天然生物材料相比,合成高分子材料具有优异的生物相容性, 不会因与体液接触而产生排斥和致癌作用,在人体环境中的老化不明显。通过选用不同成分聚合物和添加剂,改变表面活性状态等方法可进一步改善其抗血栓性和耐久性,从而获得高度可靠和适当有机物功能响应的生物合成高分子材料。目前,使用于人体植入产品的高分子合成材料包括聚酰胺、环氧树脂、聚乙烯、聚乙烯醇、聚乳酸、聚甲醛、聚甲基丙烯酸
8、甲酯、聚四氟乙烯、聚醋酸乙烯酯、硅橡胶和硅凝胶等。应用场合涉及组织粘合、手术缝线、眼科材料(人工玻璃体、人工角膜和人工晶状体等 )、软组织植入物( 人工心脏、人工肾、人工肝等 ) 人工管形器(人工器官、食道) 等。 有关生物相容随着环保概念的提出,环保意识的增强, 人们对生态可降解一词已不再陌生,材料的生态可降解性能要求逐渐被提上日程,生态可降解高分子材料的开发和应用也随之日益受到政府、企业和科研机构的重视。目前为止,开发的具有生态可降解性的高分子材料主要以国外产品为主,国内这方面还远远不能满足需要, 尚处于国外产品的复制和仿制阶段。聚乳酸类高分子是目前已开发应用于生命科学新增长点组织工程的生
9、物可降解材料。一般以组织工程为应用目的的生物材料应符合以下要求:1)表面能使细胞黏附并生长;2) 植入体内后, 高分子材料及其降解产物不会引起炎症及毒副作用;3)材料能加工成三维结构;4)为了保证细胞-高分子反应能大面积进行,并提供细胞外再生的足够空间,且在体外人工培养时有最小的扩散,材料孔隙率不得降低于 90 %;5)在完成组织再生后, 高分子能立即被机体吸收;6)高分子支架的降解速率应控制在与不同组织细胞再生速度相匹配。对聚乳酸高分子材料进行的研究,在力求符合上述要求时已形成了多种品种,如未经编织的单纤维合成材料,经编织的网状合成材料, 具有包囊的多孔海绵状材料等。尽管如此,目前应用的生物
10、可降解材料在生物相容性、理化性能、降解速率的控制及缓释性等方面仍存在诸多未解决的问题,有待进一步研究。三、生物医用高分子材料特性人们常用的医用高分子材料有:有机硅聚合物、有机玻璃、尼龙、聚酯、聚四氟乙烯等。医用高分子材料必须具备高纯度、化学惰性、稳定性和耐生物老化等优点。对于非永久植入体内的材料,要求在一定时间内能被生物降解,降解产物对身体无毒害,容易排出; 而对于永久性植入体内的材料,要求能耐长时间的生物老化,如能经受血液、体液和各种酶的作用,还必须无毒、无致癌、无致炎、无排异反应、无凝血现象,还要有相应的生物力学性能、良好的加工成型性和一定的耐热性,便于消毒等等。1960 年以前,人们都是
11、根据要求,在已有现成的高分子材料中筛选合适的材料加以利用,但在实用中发现凝血现象和炎症反应等诸多问题难以解决,由此人们意识到必须在一开始就要根据医学应用的客观需要,特别是生物相容性等, 设计医用高分子材料,才能安全可靠。因此, 要求医用高分子材料及其降解产物必须具有良好的生物相容性。材料的生物相容性主要包括组织相容性和血液相容性。3.1 组织相容性组织相容性要求医用聚合物材料植入体内后与组织、细胞接触无任何不良反应。当医用材料与装置植入体内某一部位后,局部的组织对异物会产生一种属于机体防御的反应,植入物周围组织将出现白细胞、淋巴细胞和吞噬细胞的聚集,出现不同程度的炎症,严重时会导致组织坏死。若
12、较长时期存在植入物,材料被淋巴细胞、成纤维细胞和胶原纤维包裹, 形成纤维性包裹膜 ,使正常组织和材料隔开。如果材料无任何毒性、性能稳定、组织相容性良好, 则包裹膜会逐渐变薄直至形成无炎症反应的正常包裹膜,即材料为机体所接受。3.2 血液相容性作为体内使用的医用材料不可避免地将要与血液接触,而血液与异物表面接触时很可能发生溶血或凝血而形成血栓。因此,材料与血液的相容性问题也是医用材料在应用中不可忽视的一个问题。当聚合物材料与血液表面接触时,各种血浆蛋白质随材料表面性质不同,会不同程度地迅速吸附到异物表面, 随后引起血小板的黏附或活化,而在血管中正常运行,就要求植入的聚合物具有良好的血液相容性。四
13、、 纳米技术在生物医用材料中的应用纳米技术是 20 世纪 80 年代末期刚刚诞生并正在崛起的新技术,它的基本涵义是在纳米尺寸(10-1010-7m)范围内认识和改造自然 ,通过直接操作和安排原子、分子创新新物质。纳米材料在生物医学材料上有广泛的应用前景,1994 年 10 月在第二届国际纳米材料学术会议上美国普林斯顿大学一位教授在邀请报告中乐观的估计,纳米材料在下一世纪很可能成为生物医用材料的核心材料,这是因为现在生物体的骨骼、牙齿、筋、腿等都发现有纳米微粒形成具有纳米结构的材料,从仿生的观点看纳米生物材料是重要发展方向。纳米微粒的尺寸一般比生物体内的细胞、红细胞小得多,这就为生物学研究提供了
14、一个新的研究途径,即利用纳米微粒进行细胞分离、细胞染色及利用纳米微粒制成特殊药物或新型抗体进行局部定向治疗等。4.1 细胞分离生物细胞分离是生物细胞学研究中一种十分重要的技术,它关系到研究需要的细胞标本能不能快速获得的关键问题。这种细胞分离技术在医疗临床诊断上有广阔的应用前景。例如,在妇女怀孕 8 星期左右,其血液中就开始出现少量的胎儿细胞,为判断胎儿是否有遗传缺陷,过去常常采用价格昂贵并对人体有害的技术,如羊水诊断等。用纳米微粒很容易将血样中极少量的胎儿细胞分离出来,方法简便, 价格便宜,并能准确地判断胎儿细胞是否有遗传缺陷。美国等先进国家已采用这种技术用于临床诊断。癌症的早期诊断一直是医学
15、界亟待解决的难题。美国科学家利贝蒂指出,利用纳米进行细胞分离技术很可能在肿瘤早期的血液中检查出癌细胞,实现癌症的早期诊断和治疗。同时他们还正在研究实现用纳米微粒检查血液中的心肌蛋白,以帮助治疗心脏病。磁性纳米粒子在分离癌细胞和正常细胞方面已经动物临床试验成功,显示出了引人注目的前景,纳米细胞分离技术将给人们带来福音。4.2 细胞内部染色细胞内部的染色对用光学显微镜和电子显微镜研究细胞内各种组织是十分重要的一种技术。它在研究细胞生物学中占有极为重要的作用。细胞中存在各种器官和细丝。器官有线粒体、核和小胞腔等。细丝主要有三种,直径约为 620nm,它们纵横交错在细胞内构成了细胞骨髓体系,而这种组织
16、保持了细胞的形态, 控制细胞内变化、运动、分裂、细胞内器官的移动和原生质流动等。未加染色体的细胞由于衬度很底,很难用光学显微镜和电子显微镜进行观察,细胞内的器官和骨髓体系很难观察和分辨,为了解决这一问题,物理学家已经发展了几种染色技术,如荧光抗体法、铁蛋白抗体法和过氧化物酶染色法等,目的是提高用光学显微镜和电子显微镜观察细胞组织的衬度。随着细胞学研究的发展,要求进一步提高观察细胞内组织的分辨率, 这就需要寻找新的染色方法。纳米微粒的出现, 为建立新的染色技术提供了新的途径。最近比利时的德梅博士等人采用乙酶的黄磷饱和溶液、抗坏血酸或者柠檬酸钠把金从氯金酸水溶液中还原出来形成金纳米粒子,粒径的尺寸
17、范围是 3 40nm。接着制备金纳米粒子-抗体的复合体,具体方法是将金超微粒与预先精制的抗体或单克隆抗体混合。这里选择抗体类型是制备复合体的重要一环,不同的抗体对细胞内各种器官和骨髓组织敏感程度和亲合力有很大的差别。我们可以根据这些差别制备多种金纳米粒子-抗体的复合体, 而这些复合体分别与细胞内各种器官和骨髓系统结合,就相当于给各种组织贴上了标签。由于它们在光学显微镜和电子显微镜下衬度差别很大,这就很容易分辨各种组织, 这就是利用纳米粒子进行细胞染色技术。4.3 表面包敷的磁性纳米粒子在药物上的应用磁性纳米粒子表面涂敷高分子,在外部再与蛋白结合可以注入生物体中,这种技术目前尚在实验室阶段,已通
18、过了动物临床实验。这种载有高分子和蛋白的磁性纳米粒子作为药物的载体, 经过静脉注射到动物体内(小鼠、白兔等),在外加磁场下通过纳米微粒的磁性导航,使其移向病变部位, 达到定向治疗的目的。这就是磁性超微粒子在药物学应用的基本原理。这里最重要的是选择一种生物活性剂,根据癌细胞和正常细胞表面糖链的差异, 使这种生物活性剂仅仅与癌细胞有亲和力而对正常细胞不敏感,表面包敷高分子的磁性纳米微粒载有这种活性剂就会达到治疗的目的。动物临床实验证实,带有磁性的纳米微粒是发展这种技术的最有前途的对象,例如 1050nm 的 Fe3O4 的磁性粒子表面包覆甲基丙烯酸,尺寸约为 200nm,这种亚微米级的粒子携带蛋白
19、、抗体和药物可以用于癌症的诊断和治疗。这种局部治疗效果好,副作用少, 很可能成为癌症的治疗方向。以聚氰基丙烯酸丁酯纳米囊为载体制备出的注射用胰岛素纳米囊,包封率为 93.7%,平均粒径101nm。动物实验经皮下注射一次, 其恒速降糖作用可持续一周,可望改变糖尿病病人须每日餐前注射胰岛素的弊端。纳米技术应用伊始,便显示出了其无比的威力,二十一世纪将掀起一场以纳米技术为核心的技术革命,当今科学领域中的诸多难题可望依托纳米技术得以突破。作为一名科技工作者,我们应保持对国际科研尖端技术的高度敏感性,勤于思考, 钻研新技术, 紧密联系自己的本职专业 ,争取在生物医学工程领域内有所作为。五、国内外研究进展
20、近年来,美国、欧洲和日本对生物医用高分子材料的研究与开发突飞猛进,从人工器官到高效缓释高分子药物都取得了很多成果和巨大效益。据美国健康工业制造者协会资料报告,1995 年世界市场达 1 200 亿美元,美国为 510 亿美元 ,预计在 21 世纪将成为国民经济的支柱产业。目前,除人脑外的大部分人体器官都可用高分子材料来制作,有保健作用的功能高分子也在开发之中。目前植入的人工器官市场已达 30 亿美元/a, 人工心脏导管市场的年增长率为 10%,1999 年达到 6 亿美元。预计药物释放系统的营业额将从1993 年的 50 亿美元增长到 2000 年的 70 亿美元。目前,生物材料制品的总产值已
21、达 40亿美元, 其中生物高分子及制品的产值为 25 亿美元。据统计:截至 1990 年,美国、日本和西欧等国发表的有关医用高分子的学术论文和专利已超过 3 万篇。我国生物医学高分子研究起步较晚。自 20 世纪 70 年代末起, 北京大学和南开大学从事这一领域的研究。 “九五”期间由何炳林与卓仁禧主持的国家自然科学基金重大项目组织大批科研力量进行研究,在此领域取得了显著成绩。 1998 年“生物医学高分子 ”项目获教育部科技进步一等奖。例如,冯新德等设计合成的链段化聚醚氨酯以及由铈离子引发的接枝聚合物,具有良好的抗凝血性能;通过丙交酯与己内酯的开环共聚合反应制备了恒速降解的生物降解高分子, 可
22、用作药物缓释材料。何炳林等根据分子识别原理设计合成的血液净化材料不仅可通过血液灌流清除肝衰竭、肾衰竭、自免疫疾病患者体内积蓄的内源性物质,而且还可以救治安眠药等药物中毒患者,已在临床试用千余例;在医用固定化酶和高分子修饰酶研究中,发展了若干有效的反应方法, 使生物高分子保持高活性的前提下达到较高的固载量。卓仁禧等不仅设计合成了大量的始于药物控释的生物降解聚磷酸酯,而且发展了以4-二甲氨基吡啶催化磷酸酯的缩聚反应制备高分子量聚磷酸酯和用脂肪酶催化含磷杂环化合物的开环聚合方法,并研究发现聚磷酸酯的免疫活性。林思聪等提出设计抗凝血材料的表面结构的“维持正常构象”假说,并发展了聚氨酯、聚硅氧烷、聚烯烃
23、的表面接枝反应,合成了多种表面抗凝血性能良好的新材料。这些研究成果不仅在国际上产生了重要影响,而且对于我国生物医用高分子领域的发展奠定了基础。如 1988 年在昆明召开了国际高分子生物材料讨论会,它是继在日本召开的 Biomaterial Congress 的 Post-symposium。此外,在天津、桂林、武汉、昆明也召开过多次国际生物医学高分子讨论会。目前, 国内主要有十几个高校和研究机构从事生物医用高分子研究,研究队伍不断扩大,研究方向几乎包括生物医用高分子的各个方面。六、医用高分子材料的发展及展望我国医用高分子材料的研究起步较早、发展较快。目前约有 50 多个单位从事这方面的研究,现
24、有医用高分子材料 60 多种,制品达 400 余种,用于医疗的聚甲基丙烯酸甲酯每年达 300 t。然而 ,我国医用高分子材料的研究目前仍然处于经验和半经验阶段5, 还没有能够建立在分子设计的基础上。因此,应该以材料的结构与性能关系,材料的化学组成、表面性质和生命体组织的相容性之间的关系为依据来研究开发新材料。医用高分子材料要应用于生物体必须同时要满足生物功能性、生物相容性、化学稳定性和可加工性等严格的要求。生物医用材料的研究和发展方向主要包括以下几方面:6.1 组织工程材料组织工程是应用生命科学与工程的原理和方法构建一个生物装置,来维护、增进人体细胞和组织的生长,以恢复受损组织或器官的功能。它
25、的主要任务是实现受损组织和器官的修复或再建,延长寿命和提高健康水平。其方法是:将特定组织细胞“种植”于一种生物相容性良好、可被人体逐步降解吸收的生物材料上,形成细胞-生物材料复合物;生物材料为细胞的增长繁殖提供三维空间和营养代谢环境;随着材料的降解和细胞的繁殖,形成新的与自身功能和形态相适应的组织或器官。这种具有生命力的活体组织或器官能对病损组织或器官进行结构、形态和功能的重建,并达到永久替代。6.2 生物医用纳米材料药物控释材料及基因治疗载体材料高分子药物控制释放体系不仅能提高药效,简化给药方式,大大降低药物的毒副作用,而且纳米靶向控制释放体系使药物在预定的部位,按设计的剂量,在需要的时间范
26、围内,以一定的速度在体内缓慢释放,从而达到治疗某种疾病或调节生育的目的。一次性注射或口服的高分子疫苗制剂的开发,将克服普通疫苗需多次注射方能奏效的缺点,而深受人们的重视。高分子避孕疫苗的研制又将为人类的生育调节提供一个简便、无毒副作用、十分安全的新方法,并有可能成为未来控制人口增长的重要措施。基因治疗是导入正常基因于特定的细胞(癌细胞)中,对缺损或致病的基因进行修复,或者导入能够表达出具有治疗癌症功能的蛋白质基因,或导入能阻止体内致病基因合成蛋白质的基因片段来组织致病基因发生作用,从而达到治疗的目的。基因疗法的关键是导入基因的载体,只有借助载体,正常基因才能进入细胞核内。目前, 高分子纳米材料
27、和脂质体是基因治疗的理想载体,它具有承载容量大、安全性能高的特点。近来新合成的树枝状高分子材料作为基因导入的载体值得关注。6.3 复合生物材料作为硬组织修复材料的主体,复合生物材料受到广泛重视,它具有强度高、韧性好的特点, 目前已广泛用于临床。通过具有不同性能材料的复合,可以达到“取长补短”的效果,可以有效地解决材料的强度、韧性及生物相容性问题,是生物材料新品种开发的有效手段。提高复合材料界面之间的相容性是复合材料研究的主要课题。根据使用方式不同,研究较多的是合金、碳纤维/高分子材料、无机材料(生物陶瓷、生物活性玻璃)、高分子材料的复合研究。6.4 生物材料表面改性是永久性课题除了设计、制备性
28、能优异的新材料外,还可通过对传统材料进行表面化学处理、表面物理改性和生物改性提高材料性能。材料表面改性是生物材料研究的永久性课题。如:在选用合成高分子材料制造人造器官时,可以用共聚的方法,把两种以上的高分子合成在一起,使材料分子中的亲水基团稀稀落落分布于各处, 呈微观体均匀结构状态,这样可以大大提高抗血栓功能。展望未来, 高新技术的注入将极大地增强医用高分子材料产业的活力。常规医学材料的应用中所面临的人工关节失效的磨损碎屑问题,心血管器件的抗凝血问题,材料的降解机制问题, 评价材料和植入体长期安全性、可靠性的可靠方法和模型等问题有望得到改善。但同发达国家相比,我国的医用高分子相关产业的规模以及
29、研究开发的水平都还有较大的差距。我国加入 WTO 后医用材料产业将面临重大挑战和机遇,所以应在国家的大力支持下,跨部门、跨学科通力合作, 通过走自力更生与技术引进相结合之路,在生物材料、分子设计、仿生模拟、智能化药物控施等方面重点投入。医用高分子材料必将为造福人类作出更大贡献。21 世纪是生物技术时代,克隆技术的突破性进展已给人类带来了无限的想象空间。用储存容量提高 10 亿倍的生物计算机模拟人脑将成为可能 ,智能机器人将在广泛的领域发挥作用。此外, 人工脏器将更多地挽救临危病人, 高分子长效缓释药物将给人类的健康带来福音。由于一切生命物质的基本单元都是有机分子,而人体就是由多种功能高分子复杂组装起来的有机结合体, 因此, 从分子设计理论的角度来看,由人工合成各种功能的生物医用高分子都是可能的,功能高分子具有向一切领域纵深发展的美妙前景。
