1、遗传性心律失常与猝死,辽宁医学院附属第一医院王高频,主要内容,遗传性心律失常的分类QT延长综合征( LQTS )QT缩短综合征( SQTS )Brugada综合征儿茶酚胺敏感性多型室速(CPVT)遗传性心脏传导阻滞(ICCD)婴儿猝死综合征(SIDs)致心律失常性右室心肌病(ARVC/D),遗传性心律失常分类,原发性心电疾病: 无器质性心脏病 QT延长综合征( LQTS ) QT缩短综合征( SQTS) Brugada 综合征 儿茶酚胺敏感性多形性室速 遗传性心脏传导阻滞 婴儿猝死综合征等致心律失常性心肌病: 心肌病伴发心律失常 致心律失常性右室心肌病(ARVC) 扩张型心肌病(DCM) 肥厚
2、型心肌病(HCM),长QT综合征 （LQTS）,主要特点,发病年龄多为2115岁，女性多见常有晕厥或猝死家族史ECG表现为QT延长，异常的TU形态特征性TdP部分基因型TdP发作与运动有关发作常呈间隙依赖性（多为成人）可分为先天遗传性和后天获得性,LQTS分类,先天遗传性LQTS 常染色体显性遗传 (RWS)：LQT18 常染色体隐性遗传 (JLNS)：易发生晕厥和SCD后天获得性LQTS 药物性 抗心律失常药物 抗组织胺 有机磷农药 口服降糖药 抗生素 抗真菌药 抗忧郁药(三环类) 抗精神病药 电解质异常 低血钾 、慢性低血钙,遗传性 LQTS分子遗传学,基因型 基因 离子通道 复极延长原因
3、 治疗 LQT1 KVLQT1 Iks 外向钾流减少 钾通道开放剂 LQT2 HERG Ikr 外向钾流减少 补钾、-B、螺内酯 LQT3 SCN5A Na 持续性钠内流 I类药物 LQT4 Ankyrin-B IP3R 钙内流增加 钙通道阻滞剂 LQT5 KCNE1 Iks 减少钾外流 钾通道开放剂 LQT6 KCNE2 Ikr 减少钾外流 补钾，-block LQT7 KCNJ2 PIP2结合区 减少钾外流 钾通道开放剂 LQT8 Cavl.2 CACNAIC 钙内流增加 钙通道阻滞剂,获得性 LQTS分子遗传学,获得性LQTS是否真的是“获得性”的? 目前认为，所谓获得性LQTS可能就是
4、一些携带沉默突变的先天性LQTS患者，他们在没有触发因素时无症状，直到某种药物进一步破坏了复极才有外显症状,LQTS发生机制,早期后除极触发室性心律失常,离子通道功能异常,基因突变心室复极异常药物作用代谢异常,遗传性 LQTS临床情况,不同或同一基因表现型的临床表现有明显不同绝大多数临床表现来源于LQT1-260%基因携带者有症状：最常见晕厥、心脏猝死85%心脏事件与体力活动和情绪激动有关，所谓的“3F”(fight,flight and fright)：LQTS12有些基因型，心律失常多于睡眠时发生：LQTS3,LQTS心电图特征,QT间期延长QT离散度增加T波动态变化 T波电交替 T波切迹
5、 TU波切迹窦性心动过缓或窦性停搏,正常QT,LQT 1,LQT 2,LQT 3,LQTS临床诊断标准,间隙依赖性尖端扭转性室速,LQTS治疗,修正生活方式（ I类）受体阻滞剂（ I类）ICD：有心脏骤停史，联合受体阻滞剂（ I类）左侧心脏交感神经节阻断（LCSD）起搏器基因为基础的药物治疗,短QT综合征（SQTS）,SQTS分类,特发性SQTS SQTS1： HERG基因的N588K突变，突变导致Ikr电流的增大 SQTS2 ：KCNQl基因的V307L突变，突变导致Iks电流的增大 SQTS3 ：KCNJ2基因的D172N突变，突变导致Ikl电流的增大继发性LQTS 洋地黄中毒 低温 高钾
6、血症 高钙血症 急性心肌梗死超急期 变异性心绞痛,主要特点,40岁以下多见，无性别差异有较高的猝死家族史、有/可诱发的VT/VF和Af史有较高的黑朦、晕厥、心脏骤停或猝死发生率心电图QT、QT/QTp、QTc间期均较短其他检查均正常特殊检查发现心房肌、心室肌ERP明显缩短有相关的基因错义突变或功能缺失,SQTS诊断标准,心电图：同时具备 QT300ms； QTc 320ms； QT/QTp 80；临床特点：至少具备1项 猝死家族史 有/可诱发的VT/VF和Af史 有黑朦、晕厥、心脏骤停或猝死史其他常规检查阴性，但有相关基因突变或功能异常，电生理检查心房肌和心室肌ERP缩短排除可引起继发性QT间
7、期缩短的相关病因和诱因,心电图特点,心电图表现类型至少可分为3型：A型：ST段与T波均缩短，同时有T波高尖，易发房性 和室性心律失常B型：以T波高尖和缩短为主， ST段改变不明显，以 伴发房性心律失常为主C型：以ST段缩短为主，T波缩短不明显,以室性心律 失常为主要表现,SQTS的治疗,药物治疗：首选奎尼丁，其次氟卡胺和异搏定ICD治疗： 是首选的有效治疗方法射频消融 ：郭成军等报道了1例短 QT综合征 经导管消融，随访 2年效果满意,Brugada 综合征,临床特点,常染色体显性遗传性疾病，60有家族史男性高发，男女比例10：1基因突变与SCN5A相关(钠通道)常以晕厥或猝死发为首发表现，多
8、在夜间睡眠状态平素心电图右胸导联ST抬高，发作时几乎为多形性室速或室颤客观检查无结构性心脏病2相折返被认为是Brugada综合征的机制,心电图特点,STv13 呈下斜型或马鞍型抬高、T波倒置伴或不伴RBBB特征性心电图改变可一过性正常，呈异常正常再异常的变化过程，类抗心律失常药可诱发典型心电图改变,A, B分别代表两种不同的突变基 因类型引起的不同的ECG改变,Brugada综合征12 lead ECG,Brugada-MVT or VF,Brugada 综合症 患者典型心电图表现 A：典型的Brugada综合征 RBBB+右胸导联ST段抬高 B：1年后典型改变仍在，但ST段有所下降 C：植入
9、ICD 二年后，ICD所记录的室颤,电生理诱发的多形性室性心动过速,Brugada 综合征的治疗,唯一的有效治疗措施是置入ICD，随访10年死亡率0有症状者需要ICD治疗，间歇性和持续性心电图异常患者预后相同无症状者有自发的心电图异常，EPS可诱发多形性室速或室颤，需要ICD治疗无症状者仅在用药后才有心电图异常，无可诱发的室性心律失常，无需ICD治疗，但需密切随访胺碘酮和阻滞剂等不能预防猝死,儿茶酚胺敏感性多形性VT,（CPVT）,CPVT的临床特点,多见于儿童常染色体显性遗传静息心电图正常，但常有窦缓运动易诱发VT不能被程序心室刺激所诱发家族性CPVT定位于染色体Iq42-q43(常染色体显
10、性遗传)和染色体Iq31-21(常染色体隐性遗传) ，30%有 RyR2 受体基因突变,运动诱发的儿茶酚胺敏感性室性心动过速 静息时ECG正常，运动开始时出现房颤 ( A ) ，继续运动出现 多形性室早( B )，运动继续即诱发多形性室速( C，D ),CPVT的治疗,药物治疗首选 阻滞剂首选：应达最大耐受剂量，保证窦性心律不超过诱发心律失常的水平。仍有10%的猝死率。类抗心律失常药物及胺碘酮可能无效ICD治疗 心脏骤停幸存者适用，必须考虑到，由于“恰当或不适当”放电所导致的心理紧张，可能导致这类患者反复发生室性心律失常,遗传性心脏传导阻滞,Inherited Cardiac Conducti
11、on Diseases（ICCD）,ICCD的分类,ICCD的发生机制可能为结构性和功能性两种，或兼有结构性ICCD：通常继发于心脏解剖或者组织学异常 可分为先天性和遗传性两类功能性ICCD：原发性的心电疾病，心肌及传导系统无解剖学和组织学异常，通常由心脏离子通道或相关蛋白的功能改变引起，也可分为先天性和遗传性两类,结构性心脏传导阻滞,遗传性NKX2-5的突变PRKAG2突变LMNA基因突变某些肌肉营养不良SCN5A钠通道突变,先天性但非遗传性 母亲抗Ro/SSA抗体暴露于有毒物质暴露于感染染色体异常Lenegre/Lev氏病,Jeroen P.P. Smits etc, Europace (
12、2005) 7, 122e137,功能性心脏传导阻滞,遗传性SCN5A钠通道突变缝隙联接基因突变 脂肪酸氧化异常 PRKAG2突变LMNA基因突变,先天性但非遗传性 母亲抗Ro/SSA抗体暴露于有毒物质,Jeroen P.P. Smits etc, Europace (2005) 7, 122e137,ICCD的治疗,编码心脏钠通道的基因SCN5A引起的钠内流减少，是无心脏结构异常的遗传性心脏传导阻滞最主要的原因，病人症状通常出现较早至今为止，治疗SCN5A突变引起的ICCD唯一方法是起搏治疗对于遗传性心脏传导阻滞，准确的基因诊断对治疗和科研均有重要的价值,婴儿猝死综合征,Sudden Inf
13、ant Death SyndromeSIDs,SIDs主要特点,指一岁以内的婴儿不明原因的死亡，通常发生在睡眠中常规的尸检未发现任何有助于诊断的病理改变是4周1岁婴儿最常见的死因，占该年龄组死亡原因的25可能相关的基因异常：与心脏相关的原因主要是心脏离子通道疾病，包括引起LQT综合征的Na通道和 K通道异常约有510%的SIDs 与心脏离子通道疾病引起的致命性室性心律失常有关,SIDs治疗与预防,目前尚无方法能够预测SIDs的发生，因此，也没有证实的早期干预方法能减少SIDs的发生尽管可以治疗延长的QT间期，但是常规新生儿心电图筛查的价值尚不确定由于LQTs在婴儿有较高的自发基因突变率和基因型
14、的改变，因此，对新生儿父母心电图的筛查也未显示出任何益处 Hunt C E. Arch Dis Child 2005;90:48-53,致心律失常性右室心肌病,Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy（ARVD/C）,ARVC定义,是一种右心室心肌组织不同程度地被脂肪组织和纤维组织所取代的心肌疾病，临床特征主要表现为室性早搏、室性心动过速和猝死。 ARVC是一种常染色体显性遗传性疾病,ARVC的心电图特点,Epsilon波局限性右胸导联QRS波时限延长:（V1V2V3）/（V4V5V6）1.2; 右胸导联（V1V3）S波升支55msV1V3导联ST段自发性抬高，T波倒置完全或不完全右束支阻滞、前间壁阻滞（ V1或V2或V3导联QRS波时限比V6导联QRS波时限25ms动态心电图中室上性心动过速，频发室早1000/24h，LBBB型室速心室晚电位阳性,ARVC的治疗,对ARVC本身无特效药物治疗抗心律失常药物（IIa类） Sotalol AmiodaroneICD治疗(I类)射频消融治疗(IIa类）,Thank You！,
