1、Chapter 23作用于血液和造血系统的药物,The Department of Pharmacology 辛志伟,Review,1、强心苷有哪些药理作用、临床应用和不良反应？2、为什么强心苷可用于治疗心衰而肾上腺素则可用于治疗心跳骤停?3、治疗不同心衰的基础用药是哪些?,Purpose and Requirement,To be master：肝素类和维生素K的药理作用，临床应用和不良反应；影响铁吸收的因素。To be familiar with：促纤溶药、抗贫血药和右旋糖酐的药理作用、临床应用和不良反应。To be known：其他作用于血液和造血系统药物的主要药理作用和临床应用。,Se
2、ction 1 抗凝血药与促凝血药,一、概述（一）生理性止血过程 血管收缩；血小板粘附与聚集；内、外源性凝血系统的启动（二）凝血与抗凝血系统1、组成：凝血系统：全部凝血因子 抗凝系统：抗凝血酶、纤溶系统2、关系：相辅相成，对立统一。,Fig.,抗 、促凝血药 2,二、常用抗凝血药分类：影响凝血因子药；促纤维蛋白溶解药；抗血小板药（一）影响凝血因子药：主要通过降低血中凝血因子的数量而发挥抗凝血作用，只防止血栓形成与扩大，不溶解血栓。肝素【来源】 从猪的肠黏膜及猪和牛的肺中提取。【化学性质】 为具强酸性（含负电荷）的黏多糖硫酸酯，平均分子量为12 kDa。,抗 、促凝血药 3,【体内过程】Abso
3、rption：口服不吸收，只宜静注。Distribution：主要分布于血管内。Elimination：主要经肝单核-巨噬细胞系统的肝素酶分解后经肾排泄。尿中有部分原形药。t1/2随用量增加而延长。【药理作用】1、抗凝血：结合并激活AT-抑制或灭活a、a、a、a、a并抑制血小板的黏附与聚集。,Fig.,抗 、促凝血药 4,特点：强；快；体内、外抗凝。2、降血脂（无临床应用价值）：促血管内皮释放脂蛋白酯酶促进血中乳糜微粒和LDL水解。【临床应用】1、体内抗凝：防治各种血栓栓塞性疾病、DIC早期。2、体外抗凝：心导管检查、体外循环、血液透析等。,抗 、促凝血药 5,【不良反应】1、出血：注意观察病
4、人，控制剂量，监测凝血时间及部分凝血酶时间，必要时用魚精蛋白解救（1mg魚精蛋白可中和100u肝素）。2、短暂性血小板减少：促进PF4释放并与之结合血小板免疫性损伤。停药可恢复。3、其他： 偶致过敏（皮疹、发热、哮喘、结膜炎等）；久用可致骨质疏松和自发性骨折；可致早产及死胎，孕妇忌用。【禁忌症】 过敏、有出血倾向、严重高血压、孕产妇等禁。,抗 、促凝血药 6,低分子量肝素 ( LMWH )【来源与性质】来源：肝素经酶或化学降解而得性质：同肝素，但分子量醋硝香豆素双香豆素（慢而不规则）。Distribution：血浆蛋白结合率高（99%）Elimination：华法令与双香豆素主经肝代谢后随尿排
5、泄；醋硝香豆素主以原形经肾排泄。,抗 、促凝血药 8,【药理作用】 抑制过氧化物还原酶抑制Vit.K环氧化物转变成氢醌型Vit.K抑制肝合成有活性的凝血因子、。特点： 口服有效；作用慢而持久； 仅体内抗凝【临床应用】 防治血栓栓塞性病，急者可与肝素同时用，待本类药显效后，撤掉肝素。【不良反应】1、出血：需控制凝血酶原时间为1824s，必要 时静注大量Vit.K或输鲜血（内含有活性的凝血因子、）。,Fig.,抗 、促凝血药 9,2、华法令可透过胎盘，影响胎儿骨骼及血液蛋白的-羧化作用，影响胎儿骨骼发育，孕妇禁用。3、罕见“华法令诱导的皮肤坏死”：多发生于用药后37天。【药物相互作用】1、使其作用
6、增强的因素：血浆蛋白强结合型药（阿司匹林、保泰松等）；维生素K缺乏；肝病；抗血小板药（阿司匹林等）；肝药酶抑制剂（丙米嗪、甲硝唑、西咪替丁等）。,抗 、促凝血药 10,2、使其作用减弱的因素：药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等）。【常用药物】双香豆素（dicoumarol）；华法令（warfarin, 苄丙酮香豆素）；醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）枸橼酸钠 (Sodium Citrate)【药理作用】 络合Ca2+抑制血液凝固特点： 仅适于体外抗凝；价廉,Tab.,抗 、促凝血药 11,【临床应用】体外抗凝：保存血液、保存抗凝血标本【不良反应】 低血钙：每输入1000m
7、l库存血，应加5%氯化钙或10%葡萄糖酸钙10ml。（二）促纤维蛋白溶解药 （fibrinolytics） 即溶栓又抗凝。【药理作用】 激活纤溶酶原（使其转变为纤溶酶）促进血栓溶解同时水解多种凝血因子。,抗 、促凝血药 12,特点： 既溶栓又抗凝；易溶新鲜血栓；易致出血【临床应用】 急性血栓栓塞性疾病（用药越早效果越好）。【常用药物】 链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂等（三）抗血小板药 对凝血因子影响小，少致出血。【药理作用】 抑制血小板的激活、黏附、聚集与释放抑制血栓形成,Tab.,抗 、促凝血药 13,特点：抑制血栓形成而对凝血过程影响较小，安全性好（少致出血）。【临床应用】 预防血栓
8、栓塞性疾病。【常用药物】1、抑制血小板代谢药2、抑制ADP介导的血小板活化药3、凝血酶抑制药4、血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药,Tab.,Tab.,抗 、促凝血药 14,三、常用促凝血药（Coagulants ）分类：促有活性的凝血因子生成药；凝血酶；抗纤溶药；缩血管药；促血小板生成药（一）促有活性的凝血因子生成药维生素 K（Vitamin K）【来源与性质】天然品(脂溶性)：K1(植物)、K2(动物及微生物)合成品(水溶性)：K3、K4,抗 、促凝血药 15,【药理作用】 作为-谷氨酰羧化酶的辅酶促进肝合成有活性的凝血因子、促进凝血【临床应用】 各种维生素K缺乏引起的出血（胆道阻塞、胆瘘、慢
9、性腹泻、新生儿或早产儿出血、香豆素类及水杨酸类药物诱发的出血、久用广谱抗生素引起的出血）。【不良反应】K1：静注过快可致面部潮红、出汗、血压下降、甚至虚脱，主张肌注。,Fig.,抗 、促凝血药 16,K3、K4：常致恶心、呕吐等胃肠反应；大量可致新生儿、早产儿及G-6-PD缺乏者发生急性溶血，诱发或加重黄疸。新生儿、早产儿禁用。（二）凝血酶（thrombin）【来源】 猪、牛血【药理作用】1、促纤维蛋白原转化为纤维蛋白止血2、促上皮细胞有丝分裂促创伤愈合,抗 、促凝血药 17,【临床应用】 各种小血管、毛细血管及实质脏器出血；创面出血。【不良反应】 过敏（三）抗纤溶药【药理作用】 竞争性抑制纤
10、溶酶原激活因子抑制纤溶酶原转化为纤溶酶抑制纤维蛋白溶解止血【临床应用】 各种纤溶亢进性出血（含纤溶酶原激活因子多的组织或器官如子宫、卵巢、前列腺、甲状腺、肾上腺、肺、肝、胰等出血；DIC晚期）。,抗 、促凝血药 18,【不良反应】 过量致血栓形成。【常用药物】 氨甲苯酸、氨甲环酸（四）促血小板生成药酚磺乙胺(Etamsylate,止血敏, 止血定, 羟苯磺乙胺)【药理作用】1、促血小板生成；2、降低毛细血管通透性【临床应用】 血小板减少或毛细血管透性增加引起的出血。,Tab.,抗 、促凝血药 19,【不良反应】 仅偶见过敏、恶心、头痛等。（五）缩血管止血药【药理作用】 收缩血管止血【临床应用】
11、 血管破裂性出血。【常用药物】 肾上腺素、去甲肾上腺素、垂体后叶素,Tab.,Section 2 抗贫血药,一、概述（一）概念： 贫血：指单位体积的循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常的病理状态。（二）常见贫血类型（三）贫血的治疗原则：对因治疗+补充治疗。二、常用抗贫血药（一）铁剂【体内过程】,Tab.,抗贫血药 2,Absorption: 口服：血红素铁可溶性络合铁无机铁；肌注易吸收。影响因素： Distribution: 65%存于血红蛋白中，30%以铁蛋白形式存于肝、脾、骨髓中，少量存于肌红蛋白和组织酶中。Elimination: 主随皮肤、粘膜脱落细胞排泄，少量经尿、胆汁、汗液排泄。
12、【药理作用】 补充体内铁不足【临床应用】 治疗缺铁性贫血。,Tab.,抗贫血药 3,疗效观察： Hb恢复后，减半续用23月（补充铁贮）。【不良反应】1、局部刺激：口服可致恶心、呕吐、上腹不适、便秘。宜饭后服；注射可致疼痛、静脉炎、静脉痉挛。2、中毒：（1）急性（口服1.0g/次）：坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、惊厥、昏迷、呼吸困难等。口服2.0g/次可致死。,Tab.,抗贫血药 4,解救：催吐、碱性液洗胃、去铁敏、对症。（2）慢性（大量久用）：血色病、皮肤色素沉着、肝硬化、心衰等。【常用制剂】 硫酸亚铁、富马酸亚铁、枸橼酸铁铵等。（二）叶酸（folic acid）【体内过程】Abs
13、orption: 食物中的叶酸(蝶酰多谷氨酸)需经肠黏膜的-L-谷氨酰转移酶(羧基肽酶)水解成蝶酰单谷氨酸(自由叶酸)后才能吸收。,Tab.,Fig.,抗贫血药 5,Distribution：全身广泛分布。需经还原转化为活性四氢叶酸后才能产生作用。Elimination：主以原形及代谢物形式经肾排泄，少量经胆汁及粪便排泄，可形成肝肠循环。【药理作用】 作为一碳单位转移酶的辅酶，参与核苷酸的合成及某些氨基酸的互变，促进DNA的合成。【临床应用】 各种巨幼红细胞贫血及叶酸缺乏症。,抗贫血药 6,营养性：最适宜 抗叶酸药性：肌注甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸钙) 恶性：仅改善血象，不能改善神经症状。Note
14、：宜与VB12合用（三）维生素B12（Vitamin B12）【来源】 动物性食物【化学】 为一类含钴的复合物（氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺、甲钴胺、5-脱氧腺苷钴胺等）。药用者性质稳定，在体内可转化为甲钴胺和5-脱氧腺苷钴胺。,抗贫血药 7,【体内过程】Absorption：口服需与胃壁细胞分泌的糖蛋白- “内因子”结合后才能吸收。Distribution：需与转钴胺素结合后转运至全 身，主要贮存于肝。Elimination：主经胆汁随粪排出，少量随泪液、唾液、乳汁排泄。【药理作用】1、促进四氢叶酸的循环利用2、促肝合成脂蛋白,Fig.,抗贫血药 8,3、维护神经正常功能：促进神经髓鞘合成；防止异
15、常脂肪酸的合成。【临床应用】1、恶性贫血、其它巨幼红细胞贫血、白细胞减少症、再生障碍性贫血2、辅助治疗神经系统疾病3、辅助治疗肝病【不良反应】 偶见过敏，甚至过敏性休克（为其杂质所为），故不可滥用。,Fig.,抗贫血药 9,（四）促红细胞生成素（EPO）【来源与性质】 由肾近曲小管管周细胞分泌，为糖蛋白。药用者为重组人红细胞生成素。【药理作用】 促进骨髓红系干细胞生成、增殖及成熟【临床应用】 肾性及骨髓功能低下性贫血【不良反应】 血压升高、血凝增强；偶致脑血管意外及癫痫发作。,Section 3 促白细胞生成药,一、造血细胞生长因子【来源与性质】 由骨髓或外周组织细胞所分泌的糖蛋白。药用者为采
16、用DNA重组技术生产的产品。【药理作用】 与其它细胞因子（白介素等）一起共同促进骨髓造血细胞的分化、增殖、成熟。,Fig.,促白细胞生成药 2,【常用品种】非格司亭（G-CSF）、沙格司亭（GM-CSF）二、其他促白细胞生成药 维生素B4、鲨肝醇、白血生、肌苷、升白新、利血生,Tab.,Tab.,Section 4 血容量扩充药,一、概述（一）概念：血容量扩充药是一类能提高血浆胶体渗透压，增加和维持血容量的药物。（二）分类（按理化性质）1、淀粉/多糖类：右旋糖酐、羟乙基淀粉（贺斯、万汶）等。 2、蛋白/明胶类：血安定、血代等3、其它类：全氟碳化合物等,血容量扩充药 2,二、常用药物右旋糖酐（d
17、extran）【性质】 葡萄糖的脱水缩合物（多糖）。按平均分子量可分为中分子右旋糖酐（70）、低分子右旋糖酐（40）、小分子右旋糖酐（10）三种。【药理作用与临床应用】1、扩充和维持血容量：作用维持时间为 704010。用于防治低血容量性休克。2、抗凝血和改善微循环：作用强度为704010。 适用于防止其他休克、DIC和血栓形成。,Fig.,血容量扩充药 3,3、渗透性利尿：作用强度为704010。【不良反应】1、过敏（偶见）：发热、荨麻疹、血压下降、胸闷、呼吸困难等。开始静滴时宜慢。2、诱发出血：禁用于血小板减少症及出血性疾病。3、诱发心衰：心功不全、严重肾病者慎用。【常用制剂】中分子右旋糖
18、酐、低分子右旋糖酐、小分子右旋糖酐,Tab.,一、基本内容：抗凝血药、促凝血药、抗贫血药、促白细胞生成药、血容量扩充药二、几种有对抗作用的药物肝素类鱼精蛋白；香豆素类维生素K；枸橼酸钠钙剂；促纤溶药抗纤溶药三、常见贫血的药物治疗 小细胞性贫血铁剂；大细胞性贫血叶酸类+维生素B12；肾性贫血促红细胞生成素,Summary,Summary 2,四、白细胞减少症的药物治疗1、单纯中性粒细胞减少：注射非格司亭或其他促白细胞生成药2、骨髓功能低下：注射沙格司亭或其他促白细胞生成药五、低血容量性休克的药物治疗：输血或血浆；右旋糖酐或其它血容量扩充药。,Questions,1、常用的抗凝血药和促凝血药各有哪
19、些?2、下列药物的对抗剂各是什么药? 1）肝素；2）法华令；3）链激酶；4）枸橼酸钠3、不同原因引起的出血应如何选择治疗药物？4、血容量扩充药与脱水药有何异同？,To prepare Lessons for Next Class,Chapter 25 组胺与抗组胺药Chapter 27 作用于呼吸系统的药物,生理性止血过程及血凝与抗凝,组织损伤,血管收缩,血管内皮下胶原暴露,血小板聚集并释放PF、PL、ADP,a,内源性凝血系统,(Ca2+、PL）,a,a(凝血酶）,(Ca2+、V、PL）, a(纤维蛋白),(、Ca2+),外源性凝血系统,AT,、,FDP,纤溶酶,抑肽酶,纤溶酶原,激活物原,
20、激活物,、,止血芳酸止血环酸,SK,肝素类,UK,Back,肝素与低分子量肝素作用机理,说明：1、AT-为因子、等含丝氨酸残基的蛋白酶的抑制剂。肝素与之结合后，可使其活性增强上千倍。2、低分子量肝素对a选择性高， 且其抗a的活性高于肝素，故可出现抗凝与引起出血相分离。,Back,凝血因子、的活化,氧化型谷胱甘肽,还原型谷胱甘肽,氢醌型VitK（药用）,无活性的凝血因子、（末端为谷氨酸残基）,VitK环氧化物,有活性的凝血因子、（末端为-羧谷氨酸残基）,香豆素类水杨酸类,过氧化物还原酶,-谷氨酰羧化酶,香豆素类,Vitamin K,常用香豆素类药物,Back,常用促纤溶药,Back,常用抗血小板
21、代谢药,Back,其他常用抗血小板药,Back,常用抗纤溶药,Back,常用缩血管止血药,Back,常用凝血酶抑制药,Back,常见贫血类型,Back,影响铁吸收的因素,Back,用铁剂治疗缺铁性贫血的疗效观察指标,Back,疗效不佳的可能原因：存在影响铁吸收的因素继续失血,常用铁剂,Back,叶酸与维生素B12的作用,食物中的叶酸(蝶酰多谷氨酸),自由叶酸(蝶酰单谷氨酸),-L-谷氨酰转移酶,苯妥英钠口服避孕药,二氢叶酸,叶酸还原酶,四氢叶酸,二氢叶酸还原酶,N5-甲基四氢叶酸(贮存型),-CH3,同型半胱氨酸,蛋氨酸,-CH3,VB12,N5,10甲炔四氢叶酸N5,10甲烯四氢叶酸 N5甲
22、酰四氢叶酸,丝氨酸组氨酸,甘氨酸谷氨酸,一碳单位,一碳单位,VB6,合成胆碱,合成磷脂,合成脂蛋白,合成神经髓鞘,合成核酸,叶酸,VB12,VB12防止异常脂肪酸合成的作用,异常脂肪酸可影响神经髓鞘的合成，使神经脱髓鞘。,甲基丙二酰辅酶A,琥珀酰辅酶A,VB12,三羧酸循环,异常脂肪酸,合成,Back,造血细胞生长因子对骨髓细胞分化、成熟的作用,全能/多能干细胞,淋巴系干细胞,SCF/IL-3,IL-1/IL-2/IL-3/IL-4/IL-6,NK细胞,T细胞,B细胞,粒、红、单核、巨核干细胞,GM-CSF/IL-3,粒系定向祖细胞,单核定向祖细胞,红系定向祖细胞,巨核定向祖细胞,GM-CSF
23、/G-CSF,嗜中性粒细胞,嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,单核细胞,GM-CSF/M-CSF,EPO,IL-4/IL-6/血小板生成素,巨核细胞,血小板,注：SCF：干细胞刺激因子M-CSF：单核细胞集落刺激因子,Back,常用造血细胞生长因子,Back,常用右旋糖酐,Back,其它血容量扩充药,Back,血容量扩充药与脱水药的比较,Back,沙格司亭的作用,与IL-3共同作用于多向干细胞和多向祖细胞,刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、巨核细胞的集落形成和增生,间接促进红细胞的增生,增强成熟中性粒细胞的吞噬功能和细胞毒性作用,Back,其它促白细胞生成药,Back,右旋糖酐的作用及作用机理,升高血浆胶体渗透压,组织液入血,血容量,血液稀释,流动性,微循环改善,凝血因子稀释,附于红细胞、血小板、胶原表面,阻止血栓形成,阻止其粘附与聚集,经肾小球滤过后，不被肾小管重吸收,渗透性利尿,Back,
