1、心房颤动药物治疗进展,复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所,陈灏珠,CHEN HZ,流行病学（一）,最常见的持续性快速心律失常人群中的患病率2美国共约有220万患者，每年新增16万以上患病率随年龄而增加，5059岁为0.5，80 89岁为9,Kannel WB et al：Am J Cardiol 1998；82：2N9N,Framingham 研究随访38年，女性17.1 ，男性21.5 发生心房颤动占内科住院病人的67心脏手术后发生率平均26.7也是最常见的心律失常急诊,Kannel WB et al: N Engl J Med 1982;306:10181022Connors S e
2、t al: Can J Cardiol 1997:13(Suppl A):19A24AAndrews TC et al: Circulation 1991;84(Suppl III):III236,流行病学（三）,复旦大学附属中山医院和华山医院住院心脏病病人中，因心律失常入院的病人数由50年代的占0.63（第11位）增至90年代的18.84（第2位）,%,构成比,陈灏珠等：中华内科杂志，2003；42：829832,心房颤动在心律失常的病人中占12.5至13.0,陈灏珠等：中华内科杂志，2003；42：829832,14% 病态窦房结综合征,13% 心房颤动,8% 房室传导阻滞,7% 预激综合
3、征,8%室上性心动过速,39% 期前收缩,11% 其它,58.3%室上性心动过速,20.8%期前收缩,12.5% 心房颤动,4.2% 室性心动过速,4.2% 其它,50年代,90年代,病因（一）,传统基本心脏病依次排列常为：风心病、甲亢、高心病、冠心病、心肌病、先心病、肺心病、缩窄性心包炎、病窦、原因不明（特发性）,病因（二）,19992001年我国41家医院9297例房颤住院病人基本病因回顾性分析（单项）,中国医学论坛报 2003年7月3日 第2版,病因（三）,全国13个省14个自然人群29079人的调查（抽样调查）,房颤总患病率0.77（标化为0.61）男性0.9，女性0.780岁 7.5
4、瓣膜病性 12.9非瓣膜病性65.2特发性21.9发生脑卒中者13.0（非房颤人群为2.4）,健康报 2004年,解剖生理病变基础,心房扩大，压力增高（高血压、冠心病、风心病、心肌病、甲亢，左房为主；先心病、肺心病，右房常见）心房肌缺血、梗死、纤维化（高血压、冠心病、风心病）心房肌炎症、坏死、纤维化（风心病、心肌病、甲亢）心房各部分割成小岛电活动不一致,特发性房颤,可能有导致折返的异常旁道可能自律神经失调，心房对其介质敏感如迷走兴奋释出Ach 作用于M受体激活IkAch 增加钾离子外流加速细胞复极化APD缩短，ERP离散度增加如交感兴奋激活Iks和Ikur APD、ERP缩短（心房肌ERP）可
5、能为家族性基因突变染色体10q2224（Brugada 1997）11P15.5的KCNQ1（陈义汉 2003）6q1416（Ellinor 2003）,发病机理（一）,1.多发微波折返学说（Moe 1962年，Multiple wavelet re-entry）多发微波以紊乱方式经过心房互相碰撞、再激动和再形成有足够的心房组织块来维持此多发微波折返,Moe GK：Arch Intern Pharm Ther 1962;140:183188,Allessie 1984年：核心微波折返环概念。 至少需要56个折返环，少于3个房颤不能维持。Winfree 1989年：自旋波概念。 心肌兴奋波旋涡形
6、成自旋波Kecskemeti 等 1985年：心房易感性概念,心房内有传导减慢区域和多种不应性，使心房异位 搏动在“易感期”造成多发微折返,Allessie MA et al:Circulation 1984;70:123,发病机理（二）,2.快速发放冲动灶学说（Haissaguerre 等 1997年，Rapid firing focus）左、右心房，肺静脉，冠状静脉窦和腔静脉口或其内一定距离处肌袖，有快速发放冲动灶，驱使周围心房组织产生房颤，然后由多发微波折返机制维持。快速发放冲动停止后房颤得以继续。,Haissaguerre,M et al:N Engl J Med,1998;339:6
7、59666,15,郭继鸿：新概念心电图 2002,发病机理（三）,3.其他学说自律性学说：心房内有多个自律灶，其兴奋性增加(Scherf 1947)环行运动学说：环行中“母环”不断发放冲动激动环外心房肌“子环”（Mines 1913，Lewis 1920）, “母环”逆钟向运行，依托三尖瓣峡部和右心房界嵴等。,Scherf,D.:Proc Soc Exp Bio Med 1947;64:233239Mines,G.R.:J Physiol 1913;46:349383Lewis,T.et al:Heart,1920;7:191245,维持机制（一）,1.电生理重构。房颤一旦启动，引起电生理改变
8、心房肌不应期缩短，离散度增加，动作电位时程缩短，使房颤更易维持或终止后再启动，房颤发作间期延长直至持久性（房颤连缀现象，AF begets AF）窦房结功能不全。房颤发作之间出现窦缓和窦性静止，进一步增加异位搏动发生和再启动房颤的能力房颤终止后电重构约在一周后消失。,Allessie MA et al: Am J Cardiol 1996;77:10A23A,维持机制（二）,2.组织结构重构房颤中左心房增大有助于房颤的维持（转复窦性并维持窦律后左心房增大减轻，情况可好转）心房肌萎缩、纤维化等心房肌局部RAS激活，促进间质纤维化,Grant AO:Am J Cardiol,1998;82:43N
9、49N,维持机制（三）,3.离子通道重构房颤时心房肌细胞离子通道发生功能性变化，主要成为维持房颤的功能性基质，但也可能是启动机制钠离子通道密度下降，有关的mRNA表达减低，INa内流减少，使传导速度减慢，缩短折返波长，增加房颤的易感性。也有认为INa的失活电压提高。,钙离子通道 早期心肌细胞钙超负荷，并使INa内流减少，其后（12周后）钙离子通道密度下降，有关mRNA表达减低，ICa内流减少，使ERP缩短，APD缩短且其对频率的适应性降低，心房肌接受高频激动的能力增强。,钾离子通道种类多，变化较复杂，意见未一致，一般认为IKr 、IKs 、IKur 、IKach 、IKATP的激活增加钾外流，
10、会导致APD和ERP的缩短。但房颤病人中见Ito 、IKr 、IKs 、Ikur 密度下降，也见上述变化，可能是对其他离子通道产生影响所致。,临床分类,引自ESC和NASPE资料,临床主要表现,快速不规则心搏，病人不适、焦虑房室传导不协调，影响心脏舒缩功能，心搏量减少，心力衰竭心房内血液停滞，引起血栓栓塞,临床特殊表现,从窦性突发房颤，心室率很快时引起头昏、黑矇或晕厥从房颤突转窦律，有较长间歇时亦可发生头昏、黑矇或晕厥原有器质性心脏病者引发心衰甚至肺水肿，心绞痛可有尿频、尿量也多，尿色淡，比重低,药物治疗目标,控制心室率转复窦性心律维持窦性心律，预防复发防治血栓栓塞并发症,控制心室率,指征：
11、心室率100120次/分，尤其有器质性心 脏病者 房颤并发心衰者 不拟转复或转复不成功者目标： 维持心室率在6080次/分（静息时）和90100 次/分（日常活动时） 改善心衰症状 初发或阵发者心室率控制后可能自行转复窦性,治疗措施,洋地黄类（尤适用于有心衰者） 西地兰 0.4mg i.v. 46小时后再给0.20.4mg 地高辛 0.25mg0.375mg q.d. 7日后0.125mg0.25mg q.d.阻滞剂（有心衰或低血压者不用或慎用） 艾司洛尔 300g/kg于1分钟内滴注，然后50 g/kg min 维持（15分钟可见效） 美多洛尔 5mg i.v. （12mg/min），如需要
12、5分钟后再注 射5mg。口服50mg t.i.d. 阿替洛尔 25mg b.i.d. 普萘洛尔 10mg t.i.d.,钙拮抗剂（有心衰或低血压者慎用或不用） 地尔硫卓 0.15mg0.35mg/kg，2分钟以上i.v.，5 10分钟后可再给（4分钟可见效）。 30mg60mg t.i.d. p.o. 维拉帕米 5mg10mg缓慢i.v.（5分钟可见效）。 40mg80mg t.i.d. ，维持量40mg t.i.d. 胺碘酮 150mg i.v.gtt 10分钟滴完，维持量0.5mg 1.0mg/min 200mg t.i.d. 维持量200mg q.d.同时给予抗血栓治疗,甲亢伴发房颤 治
13、疗甲亢，用阻滞剂或钙拮抗剂， 慎用洋地黄预激综合征伴房颤 普罗帕酮75mg i.v.，1020分钟 可重复，100mg200mg t.i.d. p.o. 胺碘酮i.v.，口服。禁用洋地黄类， 维拉帕米，地尔硫卓，阻滞剂迷走神经介导的房颤 氟卡尼，双异丙吡胺 禁用洋地黄类，阻滞剂，普 罗帕酮交感神经介导的房颤 阻滞剂，洋地黄类，普罗帕 酮，胺碘酮,AFFIRM 多中心随机，4060例，65岁 心室率控制 2027例（阻滞剂、钙拮抗剂、 洋地黄类或其联合） 维持窦律 2033例 （胺、双、氟、莫、普、 普、奎、索、多或其联合） 5年随访：累计病死率 21.3对23.8，P0.08，无显著差异再入院
14、率 73.0对80.1，P100120次/分，得不到控制（尤其合并预激综合征）房颤持续时间55），巨大左心房心室率自然缓慢（病态窦房结），或有高度至完全性房室传导阻滞已数次转复但不能维持窦性心律房颤持续1年以上有风湿活动、急性心肌炎症时，或感染未控制洋地黄中毒、低血钾,治疗措施,直流电同步转复成功率8088，加上药物几乎达到100术前用奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、或普罗帕酮能量与房颤颤动波周期的长度和有效不应期均呈反比，与V1导联f波振幅呈负相关，100J200J停用洋地黄2天，纠正低血钾（使血钾4mmol/L）及时处理心律失常、心衰、低血压等并发症,药物转复1.奎尼丁 p.o.(Ia类药)传统
15、用法 0.2g q.2.h.共5次，翌日0.3g q.2.h.共5次，第3日0.4g q.2.h.共5次 用药前测血压，观察QT间期 转复成功率（回顾性研究）758515系列（19661999） 0.150.2g q.2.h.或q.3.h.直至转复或总量，24小时达1.6g 转复成功率： 阵发房颤（前瞻随机） 7992（240648min） 持续房颤（前瞻随机） 3260（3.9日） 持续房颤（回顾性） 62,Slavik RS et al: Curr Probl Cardial,2003;28:349412,2.双异丙吡胺p.o. 200mg q.4.h. q.6.h. (Ia类药) （1系
16、列1999） 前瞻队列研究成功率： 阵发房颤终点 4小时 56 8小时 76 12小时 84 24小时 92,Kishikawa T et al: Int J Cardiol 1999;68:5762,3.普鲁卡因胺 i.v. （9系列，19802000）(Ia类药) 1000mg i.v. gtt 30min（33mg/min）以上，继 而2mg/min i.v. gtt 转复成功率： 阵发房颤（回顾性） 75 阵发房颤（前瞻队列）4366 阵发房颤（前瞻随机）65（31min） 混合房颤（前瞻随机）5169.5（4.1h）,Slavik RS et al,4.氟卡尼p.o. （7系列，19
17、882000）(Ic类药) 300mg或200mg即服，继而每1小时100mg至转复或 日总量达400mg 也用2mg/kg（最多150mg） i.v. gtt ，15分钟滴完 转复成功率： 阵发房颤（回顾性） 59 阵发房颤（前瞻不随机）50（104min） 阵发房颤（前瞻随机）5995（158234min） 混合房颤（前瞻不随机）52,Slavik RS et al,5.普罗帕酮p.o. （18系列，19891999）(Ic类药) 单剂450mg，600mg或750mg 150mg q.4.h.48h 300mg q.8.h.48h 450mg/d4w 转复成功率： 阵发房颤（回顾性） 6
18、0 阵发房颤（前瞻不随机）65（26h） 阵发房颤（前瞻随机）3787（163267min） 持续房颤（前瞻不随机）65 混合房颤（前瞻不随机）24,Slavik RS et al,6.索他洛尔p.o. （6系列19902000）（类药物） 80120mg b.i.d.48h 最大用到960mg/d 转复成功率： 阵发房颤（前瞻随机） 52（10.2h） 持续房颤（前瞻随机）820（3.6d） 混合房颤（前瞻不随机）27,Slavik RS et al,7.胺碘酮i.v.（32系列，19832000）（类药物） 3mg7mg/kg 弹丸式i.v. 900mg3000mg/d i.v.gtt，1
19、500mg/d为大剂量 转复成功率： 房颤病危（回顾性）4786（27min） 阵发房颤（前瞻不随机）5586（0.522h） 阵发房颤（前瞻随机）68100（328571min） 阵发房颤（前瞻不随机）25%66%(20330min) 持续房颤（前瞻随机）4448.5 混合房颤（前瞻不随机）2064,8.胺碘酮p.o. 传统用法 0.2g q.i.d. 1天，然后0.2g t.i.d. 23周，一旦转复改为0.2g q.d. 维持 观察心率，心电图QT间期 转复成功率70（加维拉帕米40mg b.i.d. 可增加效果）16系列（19792000） 单剂30mg/kg口服（约1800mg），1
20、600mg/d为大剂量 800mg t.i.d. 1d，b.i.d.1d，400mg b.i.d.1d，然后 400mg q.d. 20mg/kg i.v.gtt 1日后200mg q.8.h.7d 口服 然后200mg b.i.d3w口服 转复成功率： 阵发房颤（前瞻不随机） 64 阵发房颤（前瞻随机）6387（6.97.9h） 持续房颤（回顾性）3147 持续房颤（前瞻不随机）1886（平均4d） 混合房颤（前瞻不随机）29,Slavik RS et al,9.依布利特（Ibutilide 新类药物，钾通道阻滞剂）i.v. （8系列19962001） 1.0mg i.v. 缓慢注射10mi
21、n以上 需要时再0.51.0mg i.v. 转复成功率： 阵发房颤（回顾性）6075 阵发房颤（前瞻随机）2051（31.2min） 房颤90日内（前瞻随机）26.929（19.0 32.5min）,Slavik RS et al,10.多非利特（Dofetilide 新类，钾通道阻滞剂）p.o.（2系列1999，2000） 125g，250 g，500 g，b.i.d. 转复成功率（有症状，左心功能不全） 前瞻随机 125 g b.i.d. 6.1 （24h） 250 g b.i.d. 9.844.0（36h） 500 g b.i.d. 22.029.9,对阵发房颤65岁、左房大、心衰为发生血栓栓塞的高危人群，也宜用华法林治疗。INR3.5有出血危险（有建议我国病人以1.82.2为好）。75岁、高血压未能控制、肝功能不佳、有出血倾向或出血史、嗜酒等增加出血危险性。,阿司匹林的作用有争议AFASAK、SPAF、EAFT等试验认为小剂量阿司匹林（75mg/d）在非风心病房颤预防血栓栓塞的作用远不及华法林，但325mg/d的阿司匹林有效，且出血并发症少，也无需查凝血指标。,新制剂Ximelagatran直接抑制凝血酶系列SPORTIF试验，从I到V，例数已达8000，36mg b.i.d.效果与华法林相同，但无需监测血凝情况，有望取代华法林,谢谢！,
