1、实验流行病学 单元 1 流行病学实验研究设计评价 乙型肝炎 (HB)疫苗预防儿童早期 HBsAg 携带状态的效果：某地方性流行地区的一次对照实验。 一、基础研究 某地乙型肝炎病毒 (HBV)感染呈地方性流行， 12%的献血人员 HBsAg 阳性， 90%居民至少一项 HBV 标志阳性。流行病学调查表明， HB 和原发性肝细胞癌 (PHC)明显相关，男性 PHC 年发病率为 30/10 万 75/10 万。 在实施 HB 疫苗免疫计划前，曾对该地某农村地区儿童和孕妇的 HBV 感染流行率进行调查。现况研究表明，儿童 感染 HBV 的危险性很高。纵向研究表明， 30%新生儿具有从母体被动获得的抗
2、-HBs，当这种被动免疫消失时， HBsAg 流行率急剧上升，但在出生 612月仍有 3%婴儿具有抗 -HBs， 2 岁时 17%的儿童 HBsAg 阳性。在 67 岁时 80%儿童至少一项 HBV 标志阳性，在 13 岁时儿童 HBV 感染率与成人相同 (13%HBsAg 阳性， 91%既往或近期 HBV 感染 )。因此，在该地感染发生于生命的最早期。 二、实验设计 N 区离 D 市 160 公里，交通方便。该区为一农业区，人流动较少，医疗卫生机构健全，服务质量较高。按随 机分配的原则进行分组，其中 16 个村庄接种 HB 疫苗， 18 个村庄接种安慰剂，见（实习指导）图 6-1。 HB 疫
3、苗免疫计划的目的在于降低儿童携带状态的发生率，该地所有从出生至 2 岁儿童均列为接种对象。 根据流行病学资料，计算样本大小。证明疫苗保护率为 90%，把握度为 0.9， =0.01(单侧 ),算得需 90 名既往未曾暴露 HBV 者随访 12 个月。由于 34%的 1-24 个月龄的儿童至少已有一项 HBV 标志，且失访率为 50%，因此，本研究所需儿童数为 273 名或以上。 问题 1： 在本实验前，对该地居民 HBV 感染 情况进行基础研究有无必要？ 有必要， 原因：本研究是对乙肝疫苗预防儿童早期 HBsAg 携带状态的效果进行评价的一项现场实验。应选择预期儿童早期感染乙肝病毒较高的地区进
4、行，因而需要对现场进行必要的基础研究。 问题 2：本实验选择实验现场及对象是否合适？ 合适：参照现场及对象的选择原则。 问题 3：本研究关于样本大小的计算方法是否正确？ 不正确，因为： 对照组发病率 =17%，预期疫苗保护率 =90%，可以算得疫苗组发病率 = 1.7%。又 =0.01（单侧）， =0.1，计算得出两组各需 92 人。 由于 34%的 1-24 个月的儿童至少有一项 HBV 标志阳性，且失访率为 50%， 所以两组各需：N=92/（ 1-50%） X（ 1-34%） =279 人。 问题 4：研究人群的特征见下表，你对疫苗组和对照组的可比性资料是否满意？ 不满意 因为：对照组的
5、人数应不少于疫苗组。 应对两组的性别构成、月龄进行统计学检验，看有无差别，分别进行卡方检验。 同时应对两组的 HBV 构成进行比较。 问题五：还有哪些重要结果需要分析： 对最初血清学阴性者还需分析： （ 1）疫苗组的抗体阳转率 (93.3%)。 （ 2）疫苗组和对照组感染率分别 2.94%、 10.26%。 （ 3）两组中 HBsAg(+)、 HBsAg(-)和抗 -HBc(+)所占比例是否有统计学差异。 （ 4）计算保护率 (71.35%)和效果指数 (3.49)。 疫苗组和对 照组感染率的比较 =9.81， p0.05，差别无统计学意义。 表二 实验后疫苗组和对照组 HBsAg 携带率的比
6、较： 对照组 疫苗组 合计 HBsAg (+) (-) 20 14 34 52 83 135 合计 72 97 169 =4.583.84， p0.05，差别有统计学意义。 问题六： 你认为本实验结果可以得出哪些结论？ 可得出以下结论： 最初血清学阴性的儿童注射疫苗后可有效降低感染乙肝病毒的机会。 最初血清学阳性的儿童注射乙肝疫苗后可提高 HBV 标志的转阴率。 课题二： 为了评价流感减毒活疫苗的预防效果，对某一集体单位 206 人鼻腔喷雾疫苗， 194 人给预某药物预防作对照，在同一观察期内两组的发病情况如下表所示。 问题 1：两组发病率是 否有差异？ 问题 2：计算流感疫苗的效果指数和保护
7、率。 观察人数 发病数 效果指数 保护率 疫苗喷雾组 206 5 药物预防组 194 33 课题三： 某单位为评价百日咳菌苗的效果，选 1403 名 6 个月至 6 岁婴幼儿注射百日咳菌苗，另 1605 名同龄婴幼儿作为对照。从某年元月初开始随访，以后每月初随访 1 次共 11 次（ 11月初为最后一天）。在观察期间有部分适龄婴幼儿先后加入观察期，也有部分因各种原因退出观察，其间随访记录资料见表 6-6 所列。 表 6-6 百日 咳菌苗现场试验随访结果 时间 (月份 ) 月内新加入观察人数 月内退出观察人数 月内百日咳发病人数 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 1 79 66 3
8、0 38 4 19 2 45 26 11 41 2 21 3 60 19 8 21 3 24 4 5 18 19 37 2 33 5 10 14 25 40 7 35 6 18 17 29 57 8 23 7 13 12 73 83 3 20 8 11 17 74 73 5 40 9 9 6 467 404 2 14 10 3 3 819 691 1 4 11 57 74 合计 253 198 1612 1559 37 233 有人用下列公式计算两组百日咳发病率： 试验组发病率 =试验组中百日咳发病人数 /(1403+253-试验组中退出的观察人数 ) X 100% 对照组发病率 =对照组中百
9、日咳发病人数 /(1605+198-对照组中退出的观察人数 ) X 100% 问题： 1、你认为这样计算和不合理？ 2、如何正确计算，并加以比较。 3、对百日咳疫苗的现场实际效果作出估计。 参考答案： 1.不合理， 因为观察期间人口变 动较大，应以暴露人年数计算发病率。 2. 根据寿命表法计算月初观察人数，月内观察人月数，月内期望发病数。 月份 月初观察人数 月内观察人月数 月内发病数 月内期望发病数 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 试验组 对照组 1 1403 1605 1425.5 1609.5 4 19 16.8 19 2 1448 1614 1464.0 1596.0
10、2 21 19.3 21 3 1480 1578 1504.5 1565.0 3 24 23.1 24 4 1529 1552 1521.0 1526.0 2 33 32.9 33 5 1513 1500 1502.0 1469.5 7 35 35.8 35 6 1491 1439 1481.5 1407.5 8 23 24.2 23 7 1472 1376 1440.5 1330.5 3 20 21.7 20 8 1409 1285 1375.0 1237.0 5 40 44.5 40 9 1341 1189 1111.0 983.0 2 14 15.8 14 10 881 777 472.
11、5 431.0 1 4 4.4 4 11 64 85 35.5 48.0 合计 13333.0 13203.0 37 233 238.5 233 其中 月初观察人数 =上月初观察人数 +上月内新加入人数 -上月内退出人数 -上月内发病人数 月内观察人月数 =月初观察人数 +(月内加入人数 -月内退出人数 -月内发病人数 )/2 月内期望发病人数 =各组月内观察人月数 X (对照组的发病数 /对照组的人月数 ) 人年发病率 =实际发病数 /暴露人年数 暴露人年数 =人月数 /12 试验组： 1111.1 人 年，对照组： 1100.3 人年。 计算人年发病率： 试验组： (37/1111.1)x
12、100%=3.33%。 对照组： (233/1100.3)x100%=21.18%。 比较两组发病率的差别，可参照上表结果 ，用 卡方拟合检验。 =（ A-T） /T =(37-238.5)/238.5+(233-233)/233 =170.73 A：实际发病数。 T：期望发病数 =各月内期望发病数。 二、 疫苗接种成本效益分析 成本效益分析就是通过对成本和效益两方面分别进行计算和相互比较，从整个 社会角度来考虑某项预防接种计划的收益。 常用的指标和计算方法如下： 净效益 =(年直接效益 +年间接效益 )-年成本投资 效益成本比（ BCR)=总效益 /总成本 直接 BCR=直接效益 /总成本
13、课题四： 某学者选择乙型肝炎高、中、低流行区对接种乙肝疫苗达到一定保护率水平所需的成本和效益进行分析，结果见表 7-8、 7-9。 表（ 7-8） 不同地区乙肝疫苗接种前后 HBsAg 阳性发生情况 地区 观察人口数 免疫前HBsAg 阳性率（ %） 免疫后 HBsAg阳性率（ %） HBsAg阳性减少数 占观察人口百分比 高流行区 77666 18.0 3.1 中流行区 112000 10.2 2.2 低流行区 118519 7.6 1.5 表 7-9 不同地区乙肝疫苗预防接种的效益 地区 总成本 直接效益 间接效益 净效益 BCR 直接 BCR 高流行区 18 286 683 中流行区 2
14、2 345 1571 低流行区 42 562 1852 问题 1：计算接种乙肝疫苗后不同流行区 HBsAg 阳 性减少数及占观察人口百分比。 问题 2：计算不同流行区乙肝疫苗接种的净效益、效益成本比（ BCR)和直接 BCR，并简述其意义。 参考答案 1. 不同流行地区阳性减少数及占观察人口百分比。 地区 HBsAg 阳性减少数 占观察人口百分比 (%) 高流行区 11572 14.9 中流行区 8960 8.0 低流行区 7230 6.1 2. 不同地区乙肝疫苗接种的效益及意义： 净效益为总效益和总成本的差值，表明不同地区接种乙肝疫苗后，可获得的纯效益的大小。从本课题中可见获效益大小依次为低
15、中高流 行区。 BCR 为总效益和总成本的比值，说明接种乙肝疫苗后获得的总效益为所投成本的多少倍。从结果看，中流行区的 BCR 值较高。 直接 BCR 为直接效益与总成本的比，表示接种乙肝疫苗后产生的直接经济效益为所投成本的多少倍。从结果可见，各流行区的直接 BCR 值接近。 地区 净效益 (万元 ) BCR 直接（ BCR） 高流行区 951 53.83 15.89 中流行区 1893 87.09 15.68 低流行区 2372 57.48 13.38 筛检 课题一 筛检的血糖水 平 金标准 合计 （ 5.8mmol/l） 病人 非病人 阳性 126 526 652 阴性 14 494 50
16、8 合计 140 1020 1160 问 题 1：血糖分界点降低，筛检的结果如何变化？ 降低筛检的分界点，假阳性增多，假阴性减少 问题 2：血糖分界点升高，筛检的结果如何变化？ 假如将血糖水平的分界点定在 7.0mmol/l，阳性减少，假阴性增多 （ 1） 筛检的血糖水平 金标准 合计 （ 6.1mmol/l） 病人 非病人 阳性 140 386 526 阴性 560 18914 19474 合计 700 19300 20000 阳性预测值 =140/526 100%=26.62% 阴性预测值 =18914/19474 100%=97.12% 假阳性率 =386/19300 100%=2.00
17、% 假阴性率 =560/700 100%=80.00% （ 2） 筛检的血糖水平 金标准 合计 （ 5.8mmol/l） 病人 非病人 阳性 280 579 859 阴性 420 18721 19141 合计 700 19300 20000 阳性预测值 =280/859 100%=32.60% 阴性预测值 =18721/19141 100%=97.81% 假阳性率 =579/19300 100%=3.00% 假阴性率 =420/700 100%=60.00% 问题 3：在一项筛检实验中 ，灵敏度和特异度的关系如何？ 灵敏度和特异度反应试验本身的特性，与患病率无关，但对于同一筛检试验，当筛检标准
18、发生改变时，提高灵敏度，特异度下降；提高特异度，灵敏度下降。在患病率一定时，试验的特异度越高，阳性预测值越高。灵敏度越高，阴性预测值越高。 在筛检标准一定时，患病率越高，阳性预测值越高 特异度升高，假阳性率降低；灵敏度升高，假阴性率降低。 课题二 单纯血典试验 血碘 金标准 合计 试验 病人 非病人 阳性 136 36 172 阴性 162 15246 15408 合计 298 15282 15580 灵敏度 =136/298 100%=45.64% 特异度 =15246/15282 100%=99.76% 单纯尿碘试验 尿碘 金标准 合计 试验 病人 非病人 阳性 104 20 124 阴性
19、 194 15262 15456 合计 298 15282 15580 灵敏度 =104/298 100%=34.90% 特异度 =15262/15282 100%=99.87% 并联试验 并联试验 金标准 合计 病人 非病人 阳性 150 42 192 阴性 148 15240 15388 合计 298 15282 15480 灵敏度 =150/298 100%=50.34% 特异度 =15240/15282 100%=99.73% 串联试验 串联试验 金标准 合计 病人 非病人 阳性 90 14 104 阴性 208 15268 15476 合计 298 15282 15480 灵敏度 =90/298 100%=30.20% 特异度 =15268/15282 100%=99.91% 问题 1：串联实验和并联实验分别是如何改变灵敏度和特异度的？ 并联试验可以提高灵敏度，却降低了特异度；串联试验可以提高特异度，但使灵敏度降低 问题 2：在甲状腺疾病的筛检中，首选那种联合实验方法，为什么？ 甲状腺功能异常是一种早期发现、早期 诊断和早期治疗后能明显改变预后的疾病，因此在筛检时应采用能够提高灵敏度的并联试验，使患病的人群尽可能被检测出来，以免贻误早期治疗。
