1、血脂相关剩留血管风险的治疗策略,何为剩留血管事件风险？,尽管很多患者接受了当前心血管疾病的标准治疗，包括降低LDL-C达标，加强控制血压和血糖等 ，但仍剩留明显的大血管事件和微血管并发症风险 。此定义由R3i国际指导委员会委员发布。,血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略,1,他汀时代的剩留大血管事件风险2,血脂相关因素与剩留大血管事件风险3,他汀时代的小或微血管事件风险4,致AS血脂异常与小或微血管事件风险5,剩留血管事件风险的治疗策略,他汀临床试验中剩留的心血管风险,4S, Scandinavian Simvastatin Survival Study; HPS, Heart Protecti
2、on Study; WOSCOPS, West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS, Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.14S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 2LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 3Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001-1009. 4HPS Collaborative
3、Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; 6Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615-1622., LDL,N,4444,4159,20,536,6595,6605,9014,35%,28%,29%,26%,25%,25%,Secondary,High Risk,Primary,Patients Experiencing Major CHD Events, %,4S1,LIPID2,CARE3,HPS4,WOSCOPS5,AFCAPS/Tex
4、CAPS6,PROVE IT-TIMI 22, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection TherapyThrombolysis In Myocardial Infarction 22; IDEAL, Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering; TNT, Treating to New Targets.*Mean or median LDL-C after treatment.1Superko HR. Br J Cardiol. 200
5、6;13:131-136; 2Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; 3Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; 4LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.,他汀强化治疗后，剩留心血管风险仍高,Patients Experiencing Major CVD Events, %,PROVE IT-TIMI 222,IDEAL3,TNT4,N,LDL-C,* mg/dL,4162,8888,10,001,95,62,104,81,
6、101,77,84%,80%,88%,血脂相关剩留血管事件风险的治疗策略,1,他汀时代的剩留大血管事件风险2,血脂相关因素与剩留大血管事件风险3,他汀时代的小或微血管事件风险4,致AS血脂异常与小或微血管事件风险5,剩留血管事件风险的治疗策略,他汀治疗后，甘油三酯水平与心血管事件风险CARE and LIPID,*CHD death, nonfatal MI, CABG, PTCA.CARE, Cholesterol and Recurrent Events; LIPID, long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease.
7、Reprinted from Sacks FM et al. Circulation. 2000;102:1893-1900, with permission from Lippincott Williams & Wilkins ().,N = 13,173,CVD Event Rate*,Placebo,Pravastatin, 207,TG Level, mg/dL,Slope = 0.018P = 0.02,Slope = 0.029P 0.001,甘油三酯是大血管剩留风险重要原因之一,1 Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.
8、,PROVE IT-TIMI 22 study: 尽管予以大剂量他汀，达到了LDL-C 70 mg/dL (1.8 mmol/L) , 但TG 200 mg/dL (2.3 mmol/L)的患者，仍增加了 56% 死亡、MI或ACS风险1,8,甘油三酯与冠心病风险 汇总分析,*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, smoking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).Reprin
9、ted from Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458, with permission from Lippincott Williams & Wilkins ().,N = 262,525,1,2,CHD Risk Ratio* (95% CI),1.72 (1.561.90),Adjusted for HDL,Fasting status,Duration of follow-up,5689,No,4469,Yes,2674,Nonfasting,7484,Fasting,1994,Female,7728,Male,4256, 10 y
10、ears,5902, 10 years,CHD Cases,Groups,Sex,1.5,HDL-C是大血管剩留风险重要原因之一,TNT study:低LDL-C患者中 (2.3mmol/l(200mg/dl)时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。,2007 ESC/EASD 2型糖尿病用他汀类药物已达LDL-C控制目标，但仍伴有甘油三酯2mmol/L(177mg/dL), 可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。,2008 ADA 2型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。他汀类药物和贝特类药物 ，或他汀类药物
11、和烟酸联合治疗，对改善三种血脂水平均有效。,2008NICE 2型糖尿病尽管关注了其他原因，若持续存在TG4.5mmol/l(400mg/dl)，应予贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。高心血管风险患者（特别是2型糖尿病）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。,2008 2007,2004 ATP III NECP 所有患者在高TG/低HDL时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。,中国指南-针对致动脉粥样硬化性血脂异常,2007中国成人血脂治疗指南- 2型糖尿病LDL-C作为首要治疗目标
12、。高甘油三酯血症作为治疗目标:TG在150199mg/dl时，非药物治疗; TG200mg/dl即可应用药物治疗，可应用贝特类药物。降低TG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛细胞功能，这两点都有益于阻止糖耐量恶化。在TG=5.65mmol/L(500mg/dl)者易发生急性胰腺炎危急生命， 应首先考虑使用贝特类药物迅速降低TG水平。低HDL血症作为治疗目标: VAHIT研究证明，对于HDLC低、LDLC不甚高的患者，给予贝特类药物治疗有益，对此类患者推荐用贝特类药物。,2型糖尿病治疗指南2007-脂代谢异常2型糖尿病患者常见的血脂异常是甘油三酯增高及高密度脂蛋白胆固醇降低。降低LDL-
13、C为首要目标。一旦LDL-C达到目标，如果TG1.5mmol/L或HDL-C低于1.1mmol/L，可考虑使用贝特类降脂药。如果甘油三酯浓度超过4.5mmol/L，就必须首先使用降低甘油三酯的治疗，以避免发生胰腺炎。,中国成人血脂指南2007,中国2型糖尿病指南2007,贝特类药物（PPAR-激动剂）能改善脂质指标,对致动脉粥样硬化性血脂异常的作用降低TG：30-50% 1,2增加HDL-C：5-15% 1,2 对其他脂质指标的作用降低ApoCIII：17-35% 3,4降低LDL-C：17-22% 5,6 (单药治疗) 至 31%（和他汀类联合）7,1.Gross B, Staels B.
14、Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-7102.Duez H, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:585-913.Ooi TC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-94.Davidson MH, et al.Clin cardiol. 2006:29:268-735.Ducobu et al. J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-76.Helly et al. Atheroscler
15、osis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8,降低LDL 降低富含甘油三酯的脂蛋白升高HDL 降低餐后血脂改善LDL大小的特性预防脂蛋白氧化,他汀,贝特,+,+,Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78,他汀和贝特的调脂叠加作用,他汀类非诺贝特的临床试验：对脂质的作用,辛伐他汀非诺贝特(SAFARI 试验)混合型高脂血症患者 (n=618),-26,-31,+10,与基线比较变化,+19,-20,-43,S.M. Grundy et al., Am. J. Cardiol.,
16、 95: 462-468, 2005,阿托伐他汀非诺贝特混合型高脂血症和糖尿病患者 (n=120),-40,-46,+9,与基线比较变化,+22,-30,-50,Athyros et al. Diab. Care 25:1198-1202, 2002,联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）,目的 ：探讨联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症 的临床疗效及安全性。 方法 ：共入选221例混合性高脂血症患者，随机分入 辛伐他汀组（10 mg/d，n=72） 非诺贝特组（200 mg/d，n=68） 联合治疗组： （辛伐他汀10mg/d+非诺贝特 200mg/d
17、，n=81） 疗程均为6个月,中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期,LDL-C,TC,HDL-C,TG,6个月水平的变化百分比（%）,辛伐他汀组 10mg(n = 72)非诺贝特组 200mg (n = 68)非诺贝特 200mg辛伐他汀 10mg (n = 81),*p 0.001 与安慰剂比较,-56,联合应用辛伐他汀和非诺贝特治疗混合性高脂血症的疗效及安全性观察（中国）结果,联合治疗组不良反应的发生率和单药治疗组相比无明显统计学差异 （P值均大于0.05）,中华心血管病杂志2005年2月第33卷第2期,他汀和非诺贝特联合应用的安全性,吉非罗齐与非诺贝特相关横纹肌溶解发生率的比较,
18、Alsheikh-Ali et al. Am J Cardiol 2004;94:935-8,每百万患者的横纹肌溶解报告,59.6,5.5,p 0.0000001,OR 10.84 (95% CI 8.44 to 13.95),非诺贝特,吉非罗齐,非诺贝特和他汀通过不同的通路代谢,Davidson MH. Expert Opin Drug Saf 2006;5(1):145-56.,他汀-贝特联合治疗: 药代动力学相互作用,Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40:316-23.Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:
19、122-9.Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:340-5.Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2002;72:685-91.Davidson et al. Am J Cardiol 2002;90 (suppl):50K-60K. Prueksaritanont et al. Drug Metab Dispos 2002;30:1280-7.Martin et al. Clin Ther 2003; 25: 459-71.,方法血糖控制随机分组 (HbA1C, N = 10000)常规治疗: 目标 8.0%
20、强化治疗:目标 6.0%LDL控制随机分组 (N = 5800), ACCORD研究中唯一设盲的分支:辛伐他汀20-40mg* 安慰剂辛伐他汀20-40mg* 非诺贝特160mg强化治疗高血压控制随机分组 (N = 4200)常规治疗: 目标 SPB 130 mmHg 强化治疗: 目标 SPB 2.0mg/dL) 避免再同时合用以下药物 环孢霉素 依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米 避免用于80岁老年人，特别是女性 不与吉非罗齐合用,他汀类与贝特类合用注意事项（二）,小 结,他汀不能完全解决冠心病剩留大血管事件风险；对微血管合并症无作用，特别是在代谢综合征或糖尿病患者中高TG和低HDL-C是大血管剩留风险，微血管合并症的重要因素指南加强了对血脂异常管理重要认识谨慎地他汀类联合非诺贝特治疗可能是降低剩留大血管事件风险，减少微血管合并症的策略之一ACCORD研究结果为他汀类联合非诺贝特应用提供重要信息,谢 谢!,
