1、1,系统性红斑狼疮Systemic lupus erythematosus,北京大学第一医院风湿免疫科郝燕捷,2,历史由来,1845年 Hebra (Vienna) 描述面颊部、鼻部蝶形红斑1851年 Cazenave（Paris) 首次提出红斑狼疮（盘状）1895年 Osler (Baltimore) 提出系统性红斑狼疮1948年 Hargraves (Rochester) LE细胞,3,LE细胞,4,“狼疮 (lupus) ”病名由来,Lupus（拉丁语）=Wolf 皮疹似狼咬后的瘢痕,5,红斑狼疮分类,皮肤型： 慢性：盘状红斑狼疮（DLE） 深在性红斑狼疮（LEP） 亚急性皮肤型红斑狼疮
2、（SCLE）系统性红斑狼疮 (SLE),6,盘状红斑狼疮,7,亚急性皮肤型红斑狼疮,8,自身免疫性疾病病因复杂，有遗传倾向性多系统受累具有多种自身抗体异质性疾病，不同表现不同治疗病程迁延反复、死亡率高非传染病，非肿瘤，非性病,SLE特点概括,9,SLE流行病学,全球发病率难以确切统计，不同人种发病率差异大非洲、加勒比人、亚洲人和西班牙裔人发病率较高，高加索人发病率较低美国51/10万人我国上海市纺织系统职工患病率 70/10万人，其中女性113/10万人男:女 1:7-10，育龄妇女多见发病同性别、年龄、种族、社会环境和经济状况有关,10,病因和发病机制,遗传内分泌激素免疫异常环境因素,11,
3、系统性红斑狼疮的发病机制,遗传,环境,内分泌系统,免疫功能失调,清除功能缺陷,抑制功能缺陷同种型调控丧失,DNA凋亡细胞,APCs,B细胞,T细胞,自身抗体,辅助性细胞因子过度,免疫复合物形成,组织损伤,补体活化,C C Mok, C S Lau, Pathogenesis of systemic lupus erythematosus, J. Clin. Pathol.2003;56;481-90,12,基本病理改变：血管炎-抗原、抗体结合，形成免疫复合物(Immune complex）沉积在血管壁（或原位形成免疫复合物），激活补体，导致血管壁炎症某些特异性抗体（如抗红细胞、血小板的抗体）直
4、接造成细胞溶解,病 理,13,免疫荧光方法显示皮肤免疫复合物沉积,14,肾小球免疫复合物沉积,15,临床表现-多系统受累,皮肤粘膜肌肉骨骼肾脏血液神经精神,心血管呼吸消化内分泌,16,起病特点,急性、暴发性或隐慝性病初常有发热、关节痛一个系统或多个系统诱因：阳光、感染、妊娠、分娩、手术、药物、情绪等,17,皮肤粘膜,皮肤：-多种多样 发生率80% 颊部红斑：蝶形红斑（典型） 盘状红斑、亚急性红斑等； 血管炎样皮疹：手掌、足掌及甲周红斑，甚至溃疡 其它皮疹：斑丘疹、荨麻疹、血管神经性水肿、水疱、网状青斑等，四肢、躯干、背颈部均可有 光过敏 雷诺现象：双手（足）指（趾）遇冷变白变紫变红粘膜：溃疡毛
5、发：脱发、斑秃指甲：指甲分离、凹陷、隆起、甲下出血、增厚、甲周红斑等,18,蝶形红斑（Butterfly erythema）,19,光过敏（photoallergy）,20,光过敏,21,血管炎样皮疹,22,溃疡,23,指端坏疽,24,大疱样皮疹,25,网状青斑,26,口腔溃疡,27,脱发,28,斑秃,29,指甲改变,30,骨骼肌肉受累,关节：对称性关节痛或肿，但常无关节破坏。Jaccoud关节-可复的非致畸性关节半脱位肌肉：肌腱炎、肌痛，肌力下降，肌酶升高骨骼：缺血性骨坏死、骨质疏松,31,32,Jaccoud关节病,33,股骨头坏死,34,肾脏受累-Lupus nephritis,是SLE
6、最常见及最严重的临床表现之一，发生率5070%肾活检几乎100%SLE患者有肾损以肾炎、肾病综合征为主要表现，甚至表现为急进性肾小球肾炎（RPGN)血尿、蛋白尿、管型尿，甚至出现肾功能衰竭,35,狼疮肾炎病理,基本病理机制：免疫复合物介导性肾炎病理分型：（1）正常或微小病变性（2）系膜增生性（3）局灶节段增殖性（4）弥漫增殖性（5）膜性（6）肾小球硬化性-决定临床表现及预后免疫荧光特点： IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4等于系膜区或内皮下等部位沉积-“满堂亮”（full house),36,不同病理类型的表现及预后,37,神经系统受累,目前定义：神经精神性狼疮 Neuropsychi
7、atric lupus syndromes (NPSLE)发生率：国外 1475% ，国内643%中枢神经-更常见，严重，预后差周围神经植物神经,38,39,40,神经系统受累检查方法,脑脊液：压力及蛋白升高，有时白细胞轻度升高；糖及氯化物多正常。影像学：MRI较CT更敏感。MRI：片状T2增强信号,41,发生率高，多与其他系统受累伴发白细胞减少溶血性贫血血小板减少淋巴：淋巴结肿大，坏死性淋巴结炎,血液系统受累,42,心血管受累,发生率约50%心包炎、心包积液心肌：心肌炎、心律失常、心功能不全心内膜、瓣膜：LibmanSacks心内膜炎冠状动脉：冠状动脉炎、早发动脉粥样硬化、血栓栓塞-心肌缺血
8、、心肌梗死血栓性静脉炎、深静脉血栓,43,Libman-Sacks 心内膜炎,44,冠状动脉粥样硬化,45,肺部受累,发生率约50%胸膜：胸膜炎、胸腔积液肺实质：急性狼疮性肺炎、急性肺泡出血肺间质：急性间质性肺炎、肺纤维化肺血管：血管炎、肺栓塞、肺动脉高压,46,急性狼疮性肺炎,47,肺间质病变,48,肺间质病变,49,肺栓塞,50,消化系统受累,胃肠道：平滑肌受累、肠系膜血管炎、血栓栓塞、蛋白丢失性肠病等，表现恶心、呕吐、腹泻、腹痛、肠梗阻、消化道出血等肝脏：肝功异常、黄疸、肝肿大脾脏：脾肿大、脾栓塞胰腺：急性胰腺炎,51,肠系膜上动脉血栓栓塞,52,其他脏器受累,眼：巩膜炎、视网膜炎，眼底
9、渗出、出血月经增多、胎死宫内、自发流产,53,免疫学异常-自身抗体,抗核抗体（ANA）-SLE的筛选检查抗双链DNA（抗dsDNA）抗体：是SLE较特异的抗体，活动期SLE患者80-90%有此抗体。抗体滴度与SLE疾病活动程度相关，用于疾病活动度的判断及疗效观察抗Smith (Sm) 抗体： SLE标记性抗体，20%-30%阳性抗u1RNP、抗SSA、抗SSB、抗rRNP、抗组蛋白抗体等,54,系统性红斑狼疮的分类标准（ACR1997修订）,符合4项或4项以上者，可诊断SLE。其敏感性和特异性分别为95%和85%。,55,病情活动性评估,病情活动的临床表现中枢神经系统受累肾脏受累血管炎肌炎，关
10、节炎新发红斑、脱发浆膜炎发热,实验室检查提示活动性指标：抗dsDNA抗体滴度升高 补体降低 三系下降 血沉增快国际通用活动性评分系统：SLEDAI、SLAM、BILAG等,56,病情轻重程度评估,轻型：累及的靶器官功能正常或稳定重型：心脏：冠脉受累、心肌炎、心包填塞等肺脏：肺动脉高压、肺泡出血、肺梗死消化：肠系膜血管炎、急性胰腺炎血液：溶贫、粒细胞减少、血小板少于5万肾脏：急进性肾小球肾炎、肾病综合征神经系统：抽搐、昏迷、精神性发作、横贯性脊髓炎等皮肤：皮肤血管炎、弥漫性皮损、大疱等,57,治疗-仍是医学的一个挑战,诊治水平不断提高 西方国家90年代SLE10年生存率90%，我国84%。迄今为
11、止尚无根治方法治疗的副作用与疾病本身同样棘手,58,糖皮质激素：是治疗SLE的基础和关键用药免疫抑制剂：适于中、重度患者，尤其是并肾炎、脑病等脏器受累的患者，包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、环孢素A、 霉酚酸酯、来氟米特等抗疟药：对皮疹、关节炎、光过敏有效，减少血栓形成。氯喹、羟氯喹,治疗药物-常用药,59,冲击剂量：2501000mg/d静滴3天-病情危重大剂量：1mg/kg/d-病情活动且严重中剂量:0.5 mg/kg/d-病情较轻小剂量:7.5mg/d-维持治疗鞘内注射：地塞米松 10mg/次、每周一次-脑病,糖皮质激素,剂量因人因病情而异,60,生物制剂：如Rituximab （美罗
12、华）抗CD20的人/鼠嵌合单克隆抗体主要用于重症及难治的患者静脉用丙种球蛋白（IVIG）对SLE本身具有治疗作用，同时具有非特异性的抗感染作用。用于重症难治的血小板减少、合并重症APS 、重症感染等情况血浆置换用于重症难治的肾炎、肺泡出血等情况中草药：雷公藤多甙干细胞移植,其他治疗方法,61,治疗原则,异质性疾病，无统一治疗方案，具体病情具体对待早期应用激素或联合免疫抑制剂重症患者治疗要积极、大胆多数需要长期服药，终生跟踪观察，随时调整治疗方案加强患者教育,62,病例一,中年女性病程3月面部红斑，关节痛ANA（+），抗dsDNA（-），抗SSA（+）血、尿常规正常治疗-糖皮质激素 0.5mg/
13、kg/d 羟氯喹,63,病例二,青年女性病程半年，加重1月乏力、间断低热半年近1月面部红斑、双下肢轻度水肿尿常规：红细胞（35/HP）、尿蛋白（1+）肾功能正常ANA（+），抗dsDNA（ + ）1:10治疗-糖皮质激素 1mg/kg/d 环磷酰胺 1g/m,64,病例三,青年女性病程1月头痛、水肿、胸闷憋气尿常规：红细胞满视野、尿蛋白（2+）Scr 120mol/L、血浆白蛋白 20g/LANA（+），抗dsDNA（ + ）1:100胸片：大量胸腔积液腰穿：压力240cmH2O治疗-糖皮质激素冲击 环磷酰胺、IVIG 白蛋白、血浆等,65,死因：近期：狼疮活动，尤其是肾功衰竭、脑病；感染远期
14、：动脉粥样硬化、药物不良反应其他影响预后的因素：不定期随诊、不遵医嘱、不规范治疗等,预后,66,自身免疫性疾病病因复杂，有遗传倾向性多系统受累具有多种自身抗体异质性疾病，不同表现不同治疗病程迁延反复、死亡率高,SLE特点总结,67,谢谢！,68,思考题,SLE属于哪类疾病？SLE的基本病理机制是什么？狼疮性肾炎的病理分型及相应的临床特点。神经精神性狼疮可以有哪些临床表现、脑脊液检查有何特点？SLE治疗的原则是什么 ？,69,参考书目,Kelley s textbook of rheumatology 下卷 第74-76章中华风湿病学临床诊疗指南风湿病分册第八章,70,自身抗体,以自身组织成分或改变了的组织成分为靶抗原而出现的相应抗体。自身抗体在自身免疫性疾病的发病中至关重要。存在自身抗体不一定致病，自身的免疫调节也很重要。,71,自身抗体在风湿病学中的意义,是自身免疫病的标记，有助于疾病的诊断和鉴别诊断判断疾病的活动性预测疾病的预后,72,抗核抗体anti-nuclear antibody, ANA,旧概念：抗细胞核成分（DNA、RNA、蛋白质和酶）的抗体新概念：抗核酸和核蛋白抗体的总称ANA的抗原成分扩展至整个细胞，包括细胞核、细胞质、细胞骨架、细胞分裂周期蛋白等。,73,ANA的筛选-间接免疫荧光,人喉癌上皮细胞或鼠肝、肾的冰冻切片,一抗,抗原抗体结合,荧光二抗,
