1、天津医科大学总医院 血液科 吴玉红,中性粒细胞减少患者感染现状与经验性治疗,中性粒细胞减少患者感染现状,抗细菌治疗策略和用药选择,抗真菌治疗临床分析,血液科患者是感染的高危人群,住院天数30天 P0.01,年龄50岁 P0.01,白细胞计数2.5109/L P0.01,接受放疗和化疗 P0.01,使用激素及免疫抑制剂 P0.01,中性粒细胞缺乏是血液科患者院内感染主要高危因素,关瑞峰等.中华医院感染学杂志.2009;19(6):642-649,粒细胞减少的分级,中性粒细胞减少分为： 轻(2.0109/L 1.0109/L) 中(0.5109/L1.0109/L) 重(0.2109/L0.510
2、9/L) 极重(0.2109/L) 粒细胞0.5109/L时称为粒细胞缺乏症,粒细胞减少常见原因,原发：先天性粒缺、获得性再障（VSAA）、PNH、免疫相关性全血细胞减少症、AA-PNH 综合征、MDS继发：白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、恶性肿瘤放化疗后、药物相关性粒缺、恶性肿瘤骨髓转移、重度感染、重度营养缺乏等,粒细胞减少常见原因,2009年天津医科大学总医院血液科住院治疗的粒细胞减少伴发热患者136例,恶性血液病，化疗108例（79.4%）良性血液病，免疫抑制剂治疗 28例（20.6%）,IDSA guidelines,感染的高危因素中性粒细胞绝对计数100/mm3中性粒细胞减少时间7天中性粒细
3、胞减少预计10天内无法恢复肝肾功能明显异常伴静脉导管局部感染，置管时间15天无骨髓造血功能恢复早期依据 粒缺为好发严重感染的高危人群！,感染和粒细胞减少,P 0. 05,YU Mei-jia, et al, Chin J Infect Control , 2006 : 124,白细胞数量与感染,P 0. 001,HU Nong-hua, et al, Chinese Journal of Nosocomiology , 2002:191,粒细胞减少程度和感染,P 0. 05,粒细胞减少时间和感染,YU Mei-jia, et al, J Infect Control , 2006 : 124,
4、粒缺持续时间越长、粒细胞计数越低，患者发生感染的机率越大粒缺时间若超过5周，患者发生感染的机率将高达100%,Donowitz GR et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001:113-39.,感染和粒细胞减少,粒细胞减少感染部位,YU Mei-jia, et al, Chin J Infect Control , 2006 : 124,362例年龄1891岁中位年龄44岁,粒细胞缺乏伴发热与免疫功能异常患者感染特点及经验抗感染策略的研究,粒细胞缺乏伴发热与免疫功能异常患者感染特点及经验抗感染策略的研究,362例,感染部位,362例,
5、362例患者有87例败血症1876岁（33岁）,感染部位（我科229例SAA患者）,最常见的是上呼吸道感染其次依序为肺部感染、败血症、皮肤、肛门生殖器感染、胃肠道感染等60例发生肺部感染的SAA患者，VSAA显著增多,感染部位（我科229例SAA患者）,197例感染患者1个部位感染者131例2-3部位感染者61例4-5个部位感染者5例三组N中位数分别为 0.36、0.14、0.05中性粒细胞水平愈低，并发感染的部位愈多，特别是VSAA患者。,革兰阳性菌的出现 金黄色葡萄球菌,粒缺患者感染病原学的变化,1950,1960,1970,1980,1990,2000,革兰阴性菌的出现 铜绿假单胞菌,革
6、兰阳性菌的再度出现 凝固酶阴性的葡萄球菌 肠球菌 金葡菌,革兰阴性菌的再度出现,JuanJ.Picazo, Clinical Infectious Diseases2004;39:S1-S6,血液病患者感染致病原分布,文细毛, 任南 & 吴安华 et al.(2005). 白血病患者医院感染1310株病原菌分布及耐药性分析.,在血液科感染的致病菌中，革兰阴性菌感染占46主要的革兰阴性致病菌为：大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌、不动杆菌、肠杆菌属等,粒缺患者感染病原学,30,10,14,20,40,0.0,1.5,时间(天),中性粒细胞计数,粒细胞缺乏,1.0,0.5,60,细菌感染,病毒感染,
7、真菌感染,寄生虫感染,感染致病菌种类与粒缺持续时间相关,1.肖永红主编.临床抗生素学.2004;355。 2.Karp J et al. Rev Infect Dis. 1991;13:592-599. 3.Pagano L et al. Haematologica. 2006;91:1068-1075. 4.汪复主编.实用抗感染治疗学.2005年版.,362例,87例,粒缺患者感染病原菌（我科229例SAA）,197例感染患者共培养出1392株细菌。G+菌 54.2%，G杆 40.0%，真菌 5.8%,粒缺患者的感染死亡率更高,粒缺患者的感染死亡率显著高于非粒缺患者，达46.48%,李佩文等
8、。现代医院。2005;5(11):40-42。,一项对1999年至2005年的415 例次血液病住院患者进行的回顾性调查分析。目的在于分析血液病患者医院感染与外周血中性粒细胞数的关系及其感染病原学特点。,病死率（我科229例SAA）,40例 SAA 死亡 (40/229, 17.47% )39例死于感染 (39/40, 97.5%)感染是重度粒缺患者最常见的死亡原因,感染病死率（我科229例SAA）,1个部位感染患者的治疗好转率为89.3%（109/122),病死率10.7%. 2个以上部位感染患者的治疗好转率为44.7%（21/47），病死率55.3%两者差异显著，P0.01 多部位感染是影
9、响重度粒缺患者预后的重要因素,感染病死率（我科229例SAA）,N 0.2109/L 病死率为40.0% N 0.5109/L病死率为9.8% ，两组间差异显著N 1.0 109/L病死率为5.3% P0.01 （见图8）中性粒细胞减少的程度不仅影响感染的患病率，还显著影响感染病死率,粒缺患者感染的临床特点,早期不易确定病原菌,临床不典型，感染易扩散,如何提高疗效？,主要靠经验治疗,感染发生率高、病死率高,重症感染发生率高,中性粒细胞减少患者感染现状,抗细菌治疗策略和用药选择,抗真菌治疗临床分析,粒缺患者发热经验治疗的必要性,1971年Schimpff提出发热可作为粒缺并感染的唯一症状，一旦出
10、现，立即开始经验性抗生素治疗，不等待细菌学检查结果。这一治疗策略的改变取得了显著效果。1987年国际抗生素治疗协作组（IATCG）报道，粒缺感染病死率已从90降至10%。,粒缺患者发热经验治疗的必要性,败血症持续24小时以上是影响预后的独立危险因素治疗开始后24小时仍不能控制败血症，对预后的不良影响类似于合并休克或出血，治疗失败率62%-76%治疗开始后24小时控制了败血症， 91% 可能取得良好预后如果延迟使用强效抗生素治疗，容易诱导细菌耐药（诱发ESBL及AmpC ），增加治疗难度及病死率。,经验治疗原则,2010年IDSA粒缺伴发热患者抗感染诊治指南推荐：针对粒缺伴发热患者，应早期进行风
11、险评估，根据评估结果确定初始经验性抗菌治疗的给药方案随后根据患者病情进展及微生物学检查结果调整初始给药方案最后根据患者ANC值、病原体或感染部位确定治疗终点,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,根据风险评估确定：给药方式：口服？静脉？给药地点：院外？入院？治疗持续时间,临床评估：MASCC评估：,2010年IDSA指南推荐应对粒缺伴发热患者进行重度感染风险评估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,高风险患
12、者：MASCC评分0.5109/L,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,2010IDSA指南推荐对高风险感染的粒缺患者，应预防性抗细菌治疗,指南推荐对ANC0.1*109/L且持续时间7天的高风险患者，给予预防性抗细菌治疗,预防性抗菌治疗：氟喹诺酮,注意事项：不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,2010IDSA指南小结,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,初始治疗的调
13、整,终止治疗,放化疗等因素导致肿瘤患者极易发生粒细胞缺乏；粒缺患者感染发病率较高针对粒缺伴发热的肿瘤患者应于早期选择适当药物开始经验性治疗,粒缺伴发热患者的抗感染治疗流程,临床评估MASCC评估,推荐单药治疗碳青霉烯头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦,根据病情进展和微生物学结果调整,ANC0.5*109/L或根据病原体及感染部位确定终止治疗时机,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2011年）,参加单位上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院四川大学华西医院上
14、海儿科医院湖北同济医院广州医学院一附院,上海市儿童医院重庆医大一附院甘肃省人民医院新疆医大一附院安徽医科大学一附院昆明医学院一附院浙江邵逸夫医院,2011年CHINET监测网59287株临床分离菌在各类标本中的分布,呼吸道标本（45.8）,尿液标本（22.6）,血液标本（11.9）,伤口脓液（10.6）,无菌体液（0.5）,生殖道分泌物（1.7）,粪便标本（1.9）,其他（4.0）,脑脊液（1.0）,CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,菌种分布：不动杆菌属铜绿假单胞菌；沙门菌属；伯克霍尔德菌；溶链（A、B组）和金葡菌,CHINET耐药监测革兰阳性菌菌种分布,2011年CHINET监测网各医
15、院金葡菌MR菌株检出率,2011年CHINET监测网各医院凝固酶(-)葡萄球菌MR菌株检出率,MSSA(2954株)与MRSA(3033株)的耐药率（%）,MRSA的耐药率MSSA约80%和71%的MRSA对TMP/SMZ和磷霉素敏感MSSA对内酰胺类、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%（TMP/SMZ 16.6%）无利奈唑胺或替考拉宁耐药株,MSCNS(829株)和MRCNS(2500株)的耐药率（%）,MRCNS的耐药率MSCNSMRCNS的耐药率MRSA，但MRCNS对对TMP/SMZ的耐药率为65.2%MRSA（20.1%）无利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素耐药株MRCNS中89%、
16、76%和75.5%的菌株对利福平、氨苄西林/舒巴坦和磷霉素敏感,2011年15家医院粪肠球菌(2062株)和屎肠球菌(2073株)的耐药率（%）,屎肠球菌的耐药率粪肠球菌，但氯霉素反之粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐药率低少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药,2011年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,2011年15家医院11860株大肠埃希菌耐药率（%）,对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升对哌拉西林、氟喹诺酮类、庆大霉素和头孢噻肟的耐药率高（50%以上）对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方、磷霉素和阿米卡星的耐药率低,2011年15家医院6981株克雷伯菌属耐
17、药率（%）,对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升,2011年15家医院1271株变形杆菌属耐药率（%）,2011年15家医院2519株肠杆菌属细菌耐药率（%）,对3种碳青霉烯类的耐药率上升对阿米卡星、两种酶抑制剂复方、头孢吡肟和环丙沙星的耐药率20%,2011年15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）,2011年15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%)细菌的耐药率（%）,对多黏菌素的耐药率低对亚胺培南、美罗培南的耐药率60%（）对两种舒巴坦合剂的耐药率（40%-60%）对多数抗菌药的耐药率60%,2011年15家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,CHINET各医院
18、铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率,对碳青霉烯类的耐药率40%,CHINET各医院不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率,对碳青霉烯类的耐药率50%,2011年15家医院16233株非发酵菌耐药率（%）,2011年各医院泛耐药株数,2011年各医院泛耐药株数,*：包括肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸杆菌属、黏质沙雷菌等,粒细胞缺乏伴发热与免疫功能异常患者感染特点及经验抗感染策略的研究,362例,粒细胞缺乏伴发热与免疫功能异常患者感染特点及经验抗感染策略的研究,粒细胞缺乏伴发热与免疫功能异常患者感染特点及经验抗感染策略的研究,联合用药,联合用药,联合用药,浓缩粒细胞
19、(GT),264例粒缺患者,rhG-CSF,304例粒减（ANC0.5109/L时，rhG-CSF治疗后升高2倍。,多因素分析,粒缺感染患者提高疗效,治疗其他系统并发症,升高ANC,降阶梯治疗,中性粒细胞减少患者感染现状,抗细菌治疗策略和用药选择,抗真菌治疗临床分析,血液肿瘤患者真菌的流行病学,2004年，意大利18 个中心，确诊或临床诊断IFI的菌株共538株,Haematological 2006; 91:1068-1075.,曲霉菌感染上升,恶性血液病患者念珠菌血症病原菌分布变化,Cancer 2008;112:24939.,白念下降，非白念上升,Patients at High Ris
20、k of InvasiveFungal Infections,Patients at risk of invasive aspergillosis comprise (i) acute myelogenous leukaemia (AML) or myelodysplastic syndrome (MDS) during remission induction chemotherapy(ii) allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) (iii) recipients of solid organ transplant
21、s(iv) other conditions of severe and prolonged immunosuppression,Drugs 2008; 68 (14): 1941-1962 THERAPY IN PRACTICE,Patients at high risk of invasive candidiasis arehaematological malignancyNeutropeniaage 65 yearsrecent abdominal surgerycentral venous cathetersuse of broad spectrum antibacterialsPro
22、longed intensive care unit (ICU) staytotal parenteral nutritionmucosal Candida spp. colonization renal failure,Patients at High Risk of InvasiveFungal Infections,Drugs 2008; 68 (14): 1941-1962 THERAPY IN PRACTICE,血液肿瘤患者IFI高危人群,造血干细胞移植(HSCT)清髓和非清髓(包括低强度预处理)急性白血病/MDS亚型急性髓性白血病（复发）急性淋巴细胞白血病（高危）慢性白血病CML急
23、变期晚期CLL(单克隆抗体治疗)淋巴瘤和多发性骨髓瘤：多次复发重症再生障碍性贫血,.,NCCN. Prevention and treatment cancer-related infections. 2008.,Prophylaxis and treatment strategies for invasive fungal infection (IFI) in neutropenic patients,ProphylaxisAcute leukaemia Posaconazole 200 mg tid POmyelodysplastic syndromeAllogeneic SCT Posa
24、conazole 200 mg tid POPrior allogeneic SCT,Drugs 2008; 68 (14): 1941-1962 THERAPY IN PRACTICE,Empirical treatmentTotal duration of neutropenia 10 days Caspofungin 70 mg loading dose ，followed by 50 mg/day IV L-AmB 3 mg/kg/day IV,Prophylaxis and treatment strategies for invasive fungal infection (IFI
25、) in neutropenic patients,Drugs 2008; 68 (14): 1941-1962 THERAPY IN PRACTICE,Prophylaxis and treatment strategies for invasive fungal infection (IFI) in neutropenic patients,Pre-emptive treatmentTotal duration of neutropenia 10 days or prior allogeneic SCT UnknownTargeted treatment Voriconazole 6 mg
26、/kg bid loading dose, followed by 4 mg/kg bid IVL-AmB 3 mg/kg/day IV,Drugs 2008; 68 (14): 1941-1962 THERAPY IN PRACTICE,中性粒细胞38)96小时广谱抗生素治疗无效,; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections Iv.1.2009,2009NCCN指南指出：持续4天以上经验性抗细菌治疗无效的发热患者，应考虑加用具有抗霉菌活
27、性的抗真菌药物。,经验性治疗的指征,缺乏特征性的临床表现缺乏可靠的特异性的敏感的诊断方法胸部X光胸部CT痰培养G/GM试验PCR多为重症病人，组织病理活检受到限制,血液病患者侵袭性真菌病感染早期诊断率低、确诊率低、病死率高,经验性治疗的临床意义,Morrell et al. Antimicrobial Ag Chemotherapy 2005; 49:3640-3645,早期经验性治疗显著提高念珠菌血症预后,Lancet 355;423,2000.CID 1996,23; 608;Eur J Clin Micro Inf Dis 1999,18:42.Lancet 2000,35:423,早期
28、经验性治疗显著降低曲霉病死亡率,经验性治疗的临床意义,早期经验性治疗明显提高患者存活率,XIIISHAM Congress，March 1994，Australia,经验性治疗的临床意义,适合经验性治疗的药物应覆盖1,2念珠菌 (白念及非白念)曲霉菌, 特别是烟曲霉及黄曲霉当地流行的其它真菌,方强.重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索. 中国实用内科学杂志, 2008年11月第28卷11期.重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）.,经验性治疗的药物选择,天津医科大学总医院血液科2005-2009年血液病合并IFI患者329例临床分析,329例患者男192例女 137例5岁-8
29、7岁 恶性血液病 182例 良性血液病147例,病例一般资料,恶性血液病疾病构成,良性血液病疾病构成,发生IFI的高危因素,应用碳青霉烯和/或内酰胺类抗生素,例数,分层诊断,临床诊断223例,拟诊99例,确诊 7 例,possible: 指免疫缺陷患者出现与临床表现一致的影像学证据，但微生物学证据不足,proven: 无菌部位的培养物中发现真菌感染的组织学和微生物学证据,probable: 指免疫缺陷患者存在与临床表现一致的微生物学(直接镜检或培养发现曲霉、或免疫学检测提示曲霉抗原阳性)和影像学证据,感染部位,肺部295例，89.7%,消化道11例，3.3%,不明确 13例，4.0%,真菌培养
30、结果,315例进行了真菌培养，53例培养阳性，阳性检出率16.8%,念珠菌中仍以白色念珠菌为主，但呈下降趋势非白念增加：光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升,284例做了G 试验，阳性177例，阳性检出率62.3% GM试验开展较晚，阳性2例,真菌抗原检测结果,胸部CT检查结果,297例患者做了胸部CT，其中257例异常,例数,血常规 N0.5109/L 者 102例 其中N0.2109/L 47例Hb60g/L者85例Plt 20109/L 者66例,其它实验室检查结果,合并细菌感染,71例合并G-杆菌感染,例数,合并细菌感染,22例合并G+球菌感染,例数,临床表现,例数,抗真菌药药物选择,
31、伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净,200mg iv b.i.d. 2d, 以后200mg iv qd.至少连用2周，序贯口服治疗，疗程2-4w,6mg/kg iv b.i.d. 1d, 以后4mg/kg b.i.d.至体温控制，临床症状改善，序贯口服200mg b.i.d.,70mg iv q.d. 1d, 以后50mg iv qd. 疗程7-21d,伊曲康唑疗效分析,可分析病例148例,根据卫生部“抗菌药物临床研究指导原则”将疗效分为： 痊愈、显效、进步和无效,伏立康唑疗效分析,可分析病例93例,* 与临床诊断组和拟诊组比较，P0.05,卡泊芬净疗效分析,可分析病例80例,粒缺患者合并IFI,早期经验治疗,高病死率,高发病率,小 结,中性粒细胞缺乏患者感染率高，病死率高，且与粒缺持续的时间、程度呈正比早期抗感染经验治疗强调降阶梯，重拳出击重视合并真菌的感染,Thanks,
