1、从改善预后看高血压合并冠心病患者的降压方案,DIO141203052,2,目录,高血压合并冠心病的流行病学及治疗目的,1,冠心病住院早期应起始RASI治疗以改善预后,2,RASI改善高血压合并冠心病预后的机制探讨,3,中国冠心病患者合并高血压比例高,Zhang RY, et al. Chin Med J (Engl). 2011;124(21):3521-6.张晗, 等. 中华心血管病杂志 2012;40(1):18-24.Xu T, et al. Chin Med J (Engl). 2011;124(14):2083-8.,SERY-注册研究：2008年6月至2009年9月中国27家医学中
2、心参加的多中心、前瞻性、登记注册研究，入选1045例冠心病患者(78.1%为NSTE-ACS，19%为稳定性心绞痛，2.9%为无症状心肌缺血)，接受YinYi支架治疗，随访1年。CREATE中国亚组：2001-2004年中国274家医院纳入7485例STEMI患者，全部接受EXCEL支架治疗，随访3年。INTER-HEART中国亚组：中国17个城市25个中心纳入2909例急性心梗首次住院患者，并入选年龄、性别配对的对照组2947例，评估急性心梗的相关危险因素。,合并高血压比例（%）,60.2,40.5,48.3,4,中国高血压患者合并冠心病同样比例高,戚文航, 等. 中华心血管病杂志 2007
3、; 35(5): 457-460.胡大一等.中华心血管病杂志.2010；28(3)：230-238。Liu L, et al. J Hypertens. 2005;23(12):2157-72.Wang W, et al. J Hum Hypertens. 2011;25(4):271-7.,ASCC研究：前瞻性高血压人群登记研究，共观察26655例成人高血压患者，开展基线调查，然后观察4周、12周治疗达标情况China STATUS：多中心横断面流行病学调查，对5086例就诊于心内、肾内及内分泌门诊成人高血压患者进行流行病学调查FEVER研究：前瞻性、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入
4、9711例50-79岁合并1种或2种CV危险因素的高血压患者，在氢氯噻嗪基础上随机加用非洛地平或安慰剂，平均随访40个月。CHIEF研究：多中心、随机、对照、开放标签、盲终点研究，纳入13542例50-79岁合作至少1种Cv危险因素的高血压患者，随机分为氨氯地平+替米沙坦组或氨氯地平+复方阿米洛利组，预计平均随访4年,5,住院冠心病患者院内病死率高，尤其合并高血压者病死率更高,Granger CB, et al. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53.,GRACE研究(全球急性冠脉事件注册研究)：全球14个国家、94家医院纳入11389例ST段抬高或非ST
5、抬高型急性冠脉综合征(STE-ACS或NSTE-ACS)患者，共发生509例院内死亡，住院后中位死亡时间为4天。评估ACS患者院内死亡相关危险因素,院内死亡率（%）,STE-ACS或NSTE-ACS住院患者院内病死率均较高,院内死亡率（%）,组间P=0.02,合并高血压的患者院内病死率高于未合并高血压的患者,7.1,3.1,5.0,4.0,6,2014年AHA/ACC指南：推荐住院早期应快速评估不良预后风险,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of print,2014年AHA/ACC NSTE-ACS管理指南,可
6、疑ACS患者应快速进行评估，以鉴别可能威胁生命的紧急情况或相对良好的情况。初始评估的目标主要是解决以下2个问题：症状和体征疑似者确诊ACS可能性有多大？发生不良临床预后的可能性有多大？,7,2014年AHA/ACC指南：更新住院早期的风险分层推荐，并强调预后评估,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of printWright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;57(19):e215-367.,*2014年AHA/ACC NSTE-ACS管理指南1与2011年ACC/AHA不稳定
7、心绞痛/NSTEMI指南2比较,8,2014年AHA/ACC指南：改善预后应作为早期院内管理的主要目标之一,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of print,9,国内外冠心病指南均推荐将改善预后作为冠心病治疗的主要目标之一,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of printFihn SD, et al. Circulation. 2012;126(25):e354-471.Montalescot G, et al. Eur Hea
8、rt J. 2013;34(38):2949-3003.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志 2012;40(5):353-367.中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志 2007;35(3):195-206.,10,小结,中国冠心病与高血压合并存在的比例高，早期院内病死率更高、预后更差2014年AHA/ACC NSTE-ACS指南推荐住院早期应快速评估不良预后风险，并更新了早期
9、风险分层推荐国内外冠心病指南均推荐将改善预后作为冠心病治疗的主要目标之一,目录,高血压合并冠心病的流行病学及治疗目的,1,冠心病住院早期应起始RASI治疗以改善预后,2,RASI改善高血压合并冠心病预后的机制探讨,3,2014年AHA/ACC指南：着重强调RASI在早期院内管理中的应用,Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;57(19):e215-367.Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of print,RAS抑制剂被归在“抗缺血治疗”的子类别下进行阐述,RAS抑制
10、剂与“吸氧/抗缺血/止痛治疗”、“抗血小板/抗凝治疗”等并列进行阐述,13,国内外冠心病指南推荐：RASI作为改善冠心病预后的药物之一,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of printMontalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.Fihn SD, et al. Circulation. 2012 Dec 18;126(25):e354-471.中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志 2007;35(3):195-206.,14,国内外冠心
11、病指南均推荐应及早给予RASI治疗,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of printOGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e78-140.Fihn SD, et al. Circulation. 2012;126(25):e354-471.Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619.Ham
12、m CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志 2012;40(5):353-367.中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志 2010;38(8):675-690.,15,2010 中国高血压指南推荐RASI是适用于合并冠心病患者的降压药物,中国高血压防治指南2010年修订版：常用降压药物的适用人群,中国高血压防治指南2010. 中华高血压杂志 2011;19(8):701-743.,16,荟萃分析：早期应用RASI较对照组降低急性心梗后30天死亡风险,Franzosi MG, et al.
13、Circulation. 1998;97(22):2202-12.,荟萃分析：纳入4项患者例数1000例的急性心梗RCT研究，共包括98496例患者，ACEI治疗组患者均在发病0-36h内给予ACEI治疗，对照组采用安慰剂治疗(3项研究)或开放对照(1项研究),急性心梗后0-36h内给予ACEI治疗，降低30天死亡风险(P=0.004),17,ARB在STEMI患者中的心血管获益与ACEI相当，优于非RASI治疗,Yang JH, et al. BMJ. 2014 Nov 14;349:g6650.,KAMIR研究：多中心、前瞻性队列研究，纳入韩国53家医院的6698例行PCI且LVEF40%
14、的ST段抬高型心肌梗死患者，其中1185例患者出院时采用ARB治疗，4564例患者采用ACEI，949例患者未采用RAS抑制剂治疗，中位随访371天。主要终点为心源性死亡或心肌梗死。评估ARB、ACEI或非RAS抑制剂与ST段抬高型心肌梗死患者临床预后的关系,ARB组心源性死亡或心梗风险与ACEI组无显著性差异,ARB组较非RASI组降低心源性死亡或心梗风险56%,HR=0.44(95%CI 0.25-0.76),18,国内外冠心病指南引用的ARB证据,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003;349(20):1893-906.Julius S, et al.
15、 Hypertension.2006;48(3):385-91.ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:154759Dickstein K, et al.Lancet. 2002;360(9335):752-60.Pfeffer MA, et al. Lancet. 2003;362(9386):759-66.Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. Epub ahead of printOGara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e78-1
16、40.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志 2010;38(8):675-690. Fihn SD, et al. Circulation. 2012;126(25):e354-471.,ONTARGET: ARB在降低心血管发病/死亡联合终点方面非劣效于ACEI,ARB non-inferior to ACEI at preventing CV eventsHowever, ARB
17、therapy was better tolerated, with lower rates of cough and angioedemaACEI + ARB offered no advantages and more adverse events than an ACEI alone,ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:154759,Cumulative hazard ratio,0.200.150.100.050.00,Years of follow-up,012345,TelmisartanRamiprilTelmisartan
18、 plus ramipril,*Composite primary outcome was death from CV causes, MI, stroke or hospitalization for heart failureONTARGET = Ongoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial,No. at riskTelmisartan8,5428,177 7,7787,4207,0511,687Ramipril8,576 8,214 7,8327,4727,0931,703T
19、elmisartan8,5028,1337,7387,3757,0221,718plus ramipril,缬沙坦非劣效于卡托普利，降低心梗后高危患者全因死亡风险25%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893906.,全因死亡风险降低,基于VALIANT研究结果，缬沙坦成为目前唯一拥有FDA批准的心梗后适应症的ARB,缬沙坦是目前唯一被证实降低心梗后高危患者死亡率的ARB,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,21,缬沙坦预防再发心梗作用与卡托普利相当,McMurray J, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(
20、4):726-33.,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,22,ARB在心衰领域的研究：CHARM,CHARM overall：ARB降低心衰患者心血管死亡风险,CHARM overall：ARB降低心衰患者的心血管死亡和心衰住院风险,Pfeffer MA, et al. Lancet 2003 362: 75966.,23,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,p=0.009,月,无事件概率 (%),13.2%,Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.Maggioni et al. JACC 2002;4
21、0:1414-1421,标准抗心衰治疗基础上加用缬沙坦较安慰剂降低心衰患者死亡率与发病率,5010例心力衰竭患者，在标准抗心衰治疗的基础上随机加用缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月,0.400,0.486,0.571,0.657,0.743,0.829,0.914,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,1.000,月,无事件概率（%）,缬沙坦 (n=185),安慰剂(n=181),366例未服用过ACEI的心力衰竭患者,HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81,p0.001,全部研究人群,基于Val HeFT 研究结果，缬沙坦成为第一个拥有FDA批准的心衰适应症的ARB
22、,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,缬沙坦：唯一同时拥有FDA批准的高血压、心衰及心梗后三个适应症的ARB,Diovan(valsartan)prescribinginformation.NovartisPharmaceuticalsCorp.;EastHanover,NJ:2012Oct.Cozaar(losartanpotassium)prescribinginformation.MerckParsippany,NY:2011May.,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,25,小结,国内外冠心病指南均推荐应及早给予RASI治疗以改善患者预后早期应用RASI被证实可降低急性
23、心梗患者死亡率ONTARGET、VALIANT等研究证实ARB在改善心血管预后方面非劣效于ACEI缬沙坦是心血管保护证据丰富的ARB,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,目录,高血压合并冠心病的流行病学及治疗目的,1,冠心病住院早期应起始RASI治疗以改善预后,2,RASI改善高血压合并冠心病预后的机制探讨,3,随时间推移，冠心病患者RAS激活加剧,van de Wal R M et al. Eur Heart J 2005;26:2361-2367,28,RAAS过度激活损害血管及心脏，导致冠心病等心血管疾病发生,RAAS过度激活,Mehta PK, et al. Am J Phys
24、iol Cell Physiol. 2007;292(1):C82-97.,生长、收缩、迁移、肥大、脂质氧化、纤维化、细胞骨架重排,内皮功能障碍粘附分子表达单核细胞粘附,肌细胞肥大成纤维细胞增殖传导系统障碍,炎症、动脉粥样硬化、血栓形成、纤维化、心室肥厚重构,内皮细胞,心肌细胞,平滑肌细胞,血管结构、功能受损,心脏功能受损,冠心病、心肌梗死、脑卒中、糖尿病、大血管和微血管疾病、外周血管疾病和慢性心衰,合成增加，降解减少，MMP*活化，炎性细胞因子活化,细胞外基质,*MMP：基质金属蛋白酶,RASI能够改善冠心病患者预后的作用机制,RASI在冠心病患者中的作用,平稳降压,改善左室重构,干预冠状动
25、脉粥样硬化,30,RAS抑制剂的典型代表缬沙坦，高选择性阻断AT1受体，强效抑制RAS,Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14.Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,对AT1/AT2受体的选择性,31,以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的治疗更平稳控制24小时血压,缬沙坦降压疗效与氨氯地平相当,以缬沙坦为基础的治疗较以氨氯地平为基础的更平稳、长效控制24小时血压,1.Palatini et al. J Hypertens 2001;19(9)
26、:1691-1696.2.Palatini, et al. Eur J Clin Pharmacol 2002;57(11):765-70.,多中心、双盲、随机、对照研究，纳入 690例轻至中度高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg治疗4周，如果控制不佳，缬沙坦可联合氢氯噻嗪12.5mg或氨氯地平10mg继续治疗8周。上图为治疗4周后结果。,随机、双盲、对照、平行组研究，纳入310例轻中度原发性高血压患者，随机接受缬沙坦80mg或氨氯地平5mg单药治疗4周，如果血压未获得治疗反应，则联合缬沙坦与利尿剂或氨氯地平增至10mg治疗8周。此分析是在获得治疗反应的212例患者中进行,治疗1
27、2周后，在总体和获得治疗反应的人群中，以缬沙坦为基础的治疗T/P及平滑指数均高于以氨氯地平为基础的治疗，尤其是获得治疗反应的人更明显,平稳降压,32,缬沙坦平滑指数高于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦，更平稳降压,*P95且110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周,Destro et al. Adv Ther 2005;22(1):32-43Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,平稳降压,33,缬沙坦T/P比值优于奥美沙坦、氯沙坦、替米沙坦,Destro et al. Adv Ther 20
28、05;22(1):32-43Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,*P.05, P95且110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周,治疗2周的T/P比值,平稳降压,34,ARB通过多种机制干预动脉粥样硬化进展,Vaccari CS, et al. Am J Med Sci. 2008;336(3):270-7.,ARB干预动脉粥样硬化进展的关键环节包括：内皮功能障碍、炎症、氧化应激、血栓及斑块稳定性,干预动脉粥样硬化,35,缬沙坦改善内皮功能，降低动脉粥样硬化病变面积,de las He
29、ras N, et al. Hypertension. 1999;34(4 Pt 2):969-75.,48只雄性新西兰兔，随机分为正常饮食组（C）和高胆固醇饮食组（CHO），饲养10周后，每组均给予缬沙坦（3或10mg/kg/d）治疗10周。取主动脉环进行组织病理学评估,对于高胆固醇饮食的新西兰兔，缬沙坦组较未治疗组减少动脉粥样硬化病变面积,对于高胆固醇饮食的新西兰兔，缬沙坦组较未治疗组改善粥样硬化血管的内皮功能,干预动脉粥样硬化,36,缬沙坦降低动脉粥样硬化斑块面积,1612840,动脉粥样硬化斑块面积（占动脉总面积的%）,未治疗,氟伐他汀3.0mg/kg/d,缬沙坦1.0mg/kg/d,
30、氟伐他汀+缬沙坦,*,*,*,*P0.05 vs未治疗,Li Z, et al. Hypertension. 2004;44:758-763.,采用6周大的载脂蛋白E基因敲除小鼠作为研究对象，所有小鼠均给予高胆固醇饮食10周，检测动脉粥样硬斑块面积的变化情况,结果显示，缬沙坦1.0mg/kg/d和氟伐他汀3.0mg/kg/d治疗均显著降低动脉粥样硬化斑块面积约60%(P0.05)，缬沙坦和氟伐他汀联合治疗进一步降低动脉粥样硬化斑块面积,干预动脉粥样硬化,37,Nature杂志发表Review：ARB被证实可逆转左室重构,Koitabashi N, et al. Nat Rev Cardiol.
31、 2011 Dec 6;9(3):147-57.,经证实可逆转左室重构的治疗,不能改善左室重构的治疗,改善左室重构,缬沙坦改善心梗后患者左室重构作用与卡托普利相似,20个月时较基线变化,603例心梗患者，伴左室功能障碍*、心力衰竭或两者都有，随访20个月 (VALIANT 超声心动图研究),Solomon et al Circulation 2005;111:3411-3419.,缬沙坦/卡托普利(n=197),舒张期容积 (mL),收缩期容积 (mL),结合舒张期面积 (cm2),射血分数(%),梗死段长度(%),-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,改善左室重构,*超声心动图或心室造
32、影检查射血分数35%， 或放射性核素心室造影检查射血分数40%；,所有测量结果组间P0.3,缬沙坦预防心梗后左室重构作用与ACEI相当,241例急性心梗后患者，随机给予缬沙坦或ACEI（依那普利、培哚普利、赖诺普利、群多普利等）治疗，随访6个月,Suzuki H, et al. Circ J 2009;73:918-924.,左室舒张期末容积指数,左室收缩期末容积指数,3020100,6个月时较基线变化（%）,缬沙坦(n=120),ACEI(n=121),P=NS,P=NS,改善左室重构,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,40,Wong et al. JACC 2002; 40: 9
33、70-975.,标准抗心衰基础上加用缬沙坦较安慰剂降低左室舒张末期内径，改善左室重构,左心室舒张末期内径变化(cm/m2),-0.12,-0.08,-0.04,0.00,4个月p=0.00006,12个月p=0.00032,18个月p=0.00001,24个月p=0.03176,5010例心力衰竭患者(合并冠心病比例约57%)，在标准抗心衰治疗基础上加用缬沙坦或安慰剂治疗，平均随访23个月,安慰剂+标准抗心衰治疗(n=2,499),缬沙坦+标准抗心衰治疗 (n=2,511),标准抗心衰治疗包括ACEI、利尿剂、地高辛和阻滞剂,改善左室重构,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,总结,冠心病与高血压合并存在的比例高，早期院内死亡风险更高、预后更差，应重视改善预后国内外冠心病指南均推荐应及早给予RASI治疗以改善患者预后，其中缬沙坦是心血管保护证据丰富的ARBRASI通过平稳降压、干预冠状动脉粥样硬化和改善左室重构，从而达到改善冠心病患者预后的目的,缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压,谢谢！,
