1、(免疫耐受与免疫调节),Immunological Tolerance & immune regulation,Part-1,免 疫 耐 受,(Immunological Tolerance),第十六章 免疫耐受,Outline of the lecture,IntroductionFactors affecting toleranceMechanisms of tolerance inductionImmunological tolerance and clinic medicine,Introduction,1945年，Owen,Dizygotic twins in cows,Experi
2、mental induction of tolerance ( Medawar 1953年),免疫耐受的研究简史,天然耐受的形成与发现1945年，Owen的观察：首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象。人工诱导免疫耐受方法的建立1953年，Medawar的实验证实：新生期进行皮肤移植，则不发生移植排斥反应 。,MacFarlane Burnet（1899-1985）,Top Virologist; Top Epidemiologist Top Immunologist; 1960 Nobel prize winner,Burnet Clonal selection theory
3、(1957),1957年，Burnet 提出的克隆选择选择学说（clonal selection theory）：胚胎期接触抗原可导致相应免疫细胞克隆的清除，从而导致免疫耐受的形成。典型例子是自身耐受。1959年，Lederger 提出抗原刺激机体后，是产生免疫应答还是免疫耐受，取决于免疫细胞的成熟程度。成熟的免疫细胞接受抗原刺激后，产生免疫应答；不成熟免疫细胞接受抗原刺激后，则发生克隆流产（clonal abortion），引起免疫耐受。,20世纪70年代，Bretscher和Cohn 提出，抗原诱导机体是产生免疫应答，还是诱导免疫耐受，与淋巴细胞在识别抗原的同时是否还能获得协同刺激信号的刺
4、激有关。第二信号的缺失将导致免疫耐受。1994年，Polly Matzinger提出危险模式理论：是危险信号，而不是简单的“非己识别”启动了免疫应答。机体的正常组织细胞，一旦发生感染、应激、损伤、坏死，使其处于危险状况时，即可向APC发出“危险信号”，从而活化APC，继而活化T、B细胞，产生免疫效应。,1960 Nobel prize winner,是指免疫活性细胞接触特定抗原性物质时所表现的对该抗原的特异性免疫无应答状态。即抗原不能有效激活T、B淋巴细胞，完成免疫应答，产生免疫效应。又称为负免疫应答。此抗原特称为耐受原（tolerogen）。 免疫耐受具有免疫特异性，只对特定抗原不发生应答。
5、一般不影响机体免疫功能。,免 疫 耐 受 (Immunological tolerance),Immunologic features of tolerance,It is an antigen-induced, active processLike immunologic memory, it is antigen specificLike immunologic memory, it can exist in B cells, T cells or bothLike immunologic memory, its easier to induce and lasts longer in T
6、 cells than in B cell,需要 需要,免疫正应答 免疫耐受抗原刺激 潜伏期 抗原特异性 免疫记忆 免疫反应 效 应,有 有,+ +,+ +,强 无或弱,排斥异己 保护自身,免疫耐受与免疫正应答的比较,免疫耐受的类型,根据免疫耐受形成的特点 天然免疫耐受（inborn tolerance） 获得性免疫耐受（acquired tolerance）根据引起耐受抗原的不同 自身耐受（self-tolerance） 诱导性耐受（induced-tolerance）,根据免疫耐受形成部位的不同 中枢耐受（central tolerance） 外周耐受（peripheral toleran
7、ce）根据产生的免疫应答的不同 完全耐受（complete tolerance） 部分耐受（portion tolerance）,Factors affecting tolerance,AntigenHost,Antigen,Property （抗原的结构和性质）Dose （抗原剂量）Route of injection （抗原免疫途径）Other factors,1. 抗原的结构和性质耐受原：小分子、可溶性、单体、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2. 抗原剂量T I 抗原：高剂量 B细胞耐受TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受， high zone tolerance） 低剂量 T细胞耐
8、受（低带耐受，low zone tolerance）,T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，发生快，耐受持续时间长（数月数年）；,B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，耐受持续时间短（数周）。,抗原剂量和T、B细胞耐受,3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射4. 其他因素 是否用佐剂等,Factors affecting tolerancerole of antigen,Host,* 免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期 新生期 成年期* 动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类* 机体生理状态 用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导
9、免疫耐受。,Factors affecting tolerancethe role of host,Mechanisms of tolerance induction,自身免疫耐受的机制,Central toleranceperipheral tolerance,自身免疫耐受(self tolerance) :又称为固有免疫耐受(natural tolerance), 指正常机体对其自身抗原的耐受。,自身免疫耐受发生在中枢和外周两个水平,胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。,Central tolerance/中枢免疫耐受,Deletion of lymp
10、hocytes specific for self antigens present in generative organs.,central tolerance,T细胞在胸腺发育过程中进行阴性选择,克隆清除（clonal deletion）或克隆无能（clonal anergy）,出生后形成自身耐受,未成熟B细胞与自身抗原结合,消除自身反应细胞,成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。,外周免疫耐受/peripheral tolerance,Deletion or anergy of lymphocytes that recognize self antigens in p
11、eripheral tissues.,peripheral tolerance,T细胞耐受自身反应性T细胞1、活化诱导的细胞凋亡（AICD）2、协同刺激信号缺乏3、免疫忽视4、免疫抑制作用 5、免疫豁免,B细胞耐受自身反应性B细胞1、未进入淋巴滤泡而凋亡2、缺少刺激信号而凋亡3、成熟B细胞清除4、辅助细胞缺乏5、成熟B细胞无能,T细胞免疫耐受,中 枢 耐 受（central tolerance）,外 周 耐 受（peripheral tolerance）,T细胞中枢耐受,阴性选择（clonal deletion/克隆清除）,T细胞在胸腺内的阴性选择,阴性选择是去除自身反应性T细胞，实现自身免疫
12、耐受的关键步骤之一,经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。,T细胞外 周 耐 受,自身反应性T细胞逃避中枢耐受的原因, 胸腺基质细胞不表达某些自身抗原；自身抗原表达水平太低或与胸腺上皮细胞表面的MHC/多肽复合物亲和力低。,外周免疫耐受机制,*活化诱导的细胞死亡（acitivationinduced cell death，AICD）*自身反应性T细胞克隆无能（clonal anergy）*免疫忽视（clonal ignorance）*自身反应性T细胞主动抑制（T cell mediated suppression）*免疫豁免（immunity
13、 privilege）,（1）活化诱导的细胞死亡（acitivationinduced cell death）,（2）克隆无能 （Clonal anergy）,（3）免疫忽视 (Immunological ignorance),T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低, 或这类自身抗原浓度很低, 经APC提呈,不足以活化相应的初始T细胞,这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存,在正常情况下,不引起自身免疫病的发生,称为免疫忽视。,（4）T 细胞抑制 ( T cell mediated suppression),Role of cytokines in suppression of
14、cell-mediate immune response,（5）免疫豁免（immunity privilege）,免疫豁免部位（immunological privileged sites）免疫豁免器官内高表达FasL免疫豁免器官内能产生多种抑制性的细胞因子，使淋巴细胞产生免疫耐受。,B细胞免疫耐受,中 枢 耐 受,外 周 耐 受,B细胞中枢耐受,克隆清除机制（阴性选择） 自身反应性B细胞在骨髓发育过程中，其BCR与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。,B细胞克隆无能 （Clonal anergy in B cells）
15、,骨髓中未成熟细胞之BCR与可溶性自身抗原的亲和力低，不足以引起克隆清除，而转变为“无能”细胞。,B细胞外周耐受,自身反应性B细胞逃避中枢耐受的原因,骨髓基质细胞不表达某些外周器官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；自身抗原表达水平太低或与BCR的亲和力低。,1、未进入淋巴滤泡而凋亡2、缺少刺激信号而凋亡3、无能B细胞被清除4、辅助细胞缺乏5、成熟B细胞无能,B细胞外周耐受的可能机制,（1）未进入淋巴滤泡而凋亡,Cyster等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概念： 只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。未进入的B细胞只能在胸腺依赖区停留1-3天，然后死亡。,（2）缺少
16、刺激信号而凋亡 缺少细胞因子（如IL-4）缺少CD40L协同刺激信号发生凋亡,（3）无能B细胞被清除,CD4+T细胞可杀死无能B细胞：活化的CD4+T细胞能表达fasL，能与B细胞上的fas分子结合，启动B细胞调亡信号。,（4）缺乏Th细胞的辅助,自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化或Th细胞缺乏，不提供细胞因子，B细胞呈无能状态。如Th细胞被活化，则引起自身免疫病。,缺乏Th细胞的辅助,成熟B细胞与大量可溶性自身抗原接触后，可导致mIgM表达的下调，成为“无能”B细胞。“无能”B细胞对抗原抗原受体信号的传递能力显著下降。,（5）成熟B细胞无能,T细胞耐受与B细胞耐受的主
17、要区别,T细胞耐受 B细胞耐受,耐受原 TD抗原 TD、TI抗原抗原剂量 高或低 高诱导时间 较短(24h) 较长(1-2周) 持续时间 较长(数月) 较短(数周)耐受的形成 较易 较难耐受的完全性 多为完全耐受 多为部分耐受,Immunological tolerance and clinic,免疫耐受的生物学意义,免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。,Tolerance,hypersensitivityAutuimmunedisease,Rejection response,Some infec
18、tion,tumor,+,-,Significance in clinic,口服免疫原，建立全身耐受静脉注射抗原，建立全身耐受性移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受脱敏治疗，防止IgE抗体产生防止感染自身抗原肽拮抗剂的使用,建立耐受,免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗细胞因子及其抗体的合理使用多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,打破免疫耐受,Immunological tolerance Tolerogeninborn tolerance acquired toleranceself-tolerance induced-tolerancecentral tolerance peripheral tolerancehigh zone tolerance low zone toleranceClonal deletion Activation-induced cell death，AICDClonal anergy Immunological ignoranceimmunity privilege T cell mediated suppression,重要词汇,Part-2,immune regulation,
