1、抗菌药物临床应用,龙恩武 四川省人民医院药学部临床药学科 Email：,主 要 内 容一、抗菌药物临床应用原则二、围手术期抗菌药物的应用,抗菌药物临床应用原则,抗菌药物临床应用原则,抗菌药物临床应用原则,相关法律法规,2004年8月,2008年8月,2008年3月,2009年3月,关于施行抗菌药物临床应用指导原则的通知 卫医发2004285号 附：抗菌药物临床应用指导原则,抗菌药物临床应用指南汪复 人民卫生出版社,卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知卫办医发200848号,卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医发200938号,2011年 全国抗菌药物联合整
2、治工作方案（卫医政发2010111号）、2011年“医疗质量万里行”活动方案（卫医政发2011号）和卫生部关于在全国医疗卫生系统开展“三好一满意”活动的通知（卫医政发2011号）,2011年,抗菌药物临床应用管理办法（征求稿）,2011年4月,全国抗菌药物专项整治活动方案,2012年,抗菌药物临床应用管理办法（8月1日实行）,2012年5月,关于进一步开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知（卫办医政发201337号）（出台了2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案）,2013年5月,2014年,2015年,2016年,2013年国家临床重点专科（临床药学）评分标准,2013年国家临床
3、重点专科（临床药学）评分标准,抗菌药物临床应用指导原则,共分四部分：一、抗菌药物临床应用的基本原则（必须遵循）二、抗菌药物临床应用的管理分级管理（必须遵循）三、各类抗菌药物的适应证和注意事项（供参考）四、各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗（供参考）,绵竹市医院院感培训课件,抗菌药物临床应用原则,一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 病毒性或估计为病毒性感染的疾病不宜使用抗生素，因此除肯定为细菌引起或有细菌继发感染外，一般不采用抗生素。 缺乏细菌及其他病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物 上感？不明原因发热者？如何诊断？,抗菌药物临床应用原则,二、
4、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 危重细菌感染患者 病情严重的细菌感染患者 配套指标：送检率（限制级 50%，特殊级 80%）,抗菌药物临床应用原则,三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 应根据各种抗菌药物的药效学和药动学特点（PK/PD） ，正确选用抗菌药物,头孢菌素药效学比较,,第三代头孢菌素全面比较,,案例分析-PK/PD,病史摘要 女，29岁，因“发热伴头痛12天，神志不清4天”入院。 患者于12天前出现凌晨起发热，最高体温可达40.0，伴有头痛，咳嗽，咳少量白色粘液痰，热退后头痛可缓解,其他无特殊。当地医院诊断上呼吸道感染，予头孢、青霉素
5、抗感染治疗近10天，症状无明显缓解. 5天前查血常规：WBC8.4109/L，N80。予青霉素、头孢曲松抗感染治疗，甘露醇降低颅内压，3天前患者头痛加剧，查CSF常规：WBC180106/L,多核55，蛋白1.71g/l，糖1.61mmol/l，氯115mmol/l，涂片抗酸杆菌未检出，OT试验（）。2天前患者出现神志不清，呼之不应，予调整抗感染药物加强抗感染治疗（具体不详），1天前胸部X线提示：两肺粟粒性肺结核可能大。请会诊，考虑“血行播散性肺结核、结核性脑膜炎”可能大，逐转入我院,案例分析-PK/PD,既往史 患者既往体质一般。否认肝炎、结核、伤寒病史。否认高血压、糖尿病病史，患者目前为孕
6、31周（第一个）。查体 T 37 P 108次/分 R 15次/分 BP 110/70mmHg。发育正常，营养一般，神志欠清，烦躁，能简单对答，双肺（-），颈抵抗辅助检查：中性粒细胞84.3,案例分析-PK/PD,诊断1、血行播散性肺结核伴感染 2、结核性脑膜炎3、孕31周问题：1、针对病原药物的选择 2、孕妇的药物应用,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSf浓度MIC CSf浓度MIC CSf浓度0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙胺丁醇 西丁 利福喷汀 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四环素 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 培
7、氟 阿米卡星 万古,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性 青霉素类 头孢菌素类 青霉素类内酰胺酶抑制剂 氨曲南美罗培南 厄他培南 红霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 两性霉素B 特比萘芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因 C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性 亚胺培南/西司他丁 氯霉素 克拉霉素 万古霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 磺胺药/甲氧苄啶氟喹诺酮类，利奈唑胺 乙胺嘧啶 利福平 异烟肼 吡嗪酰胺.,案例分析-PK/PD
8、,治疗经过入院后完善相关检查，予吡嗪酰胺、 INH、 利福平、 乙胺丁醇方案抗结核治疗甘露醇降低颅内压头孢呋新抗感染治疗（中枢神经系统感染）对症支持治疗神志转清，头痛明显好转,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,时间依赖性抗菌
9、药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,浓度依赖性抗菌药物,喹诺酮类，氨基糖苷类，四环素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑评价本类药物PK/PD相关参数：AUC/MIC（AUIC）125 或Peak/MIC 10-12.5Cmax/MIC,抗菌药物临
10、床应用原则,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订 如何制订具体治疗方案？,抗菌药物临床应用原则,根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案,抗菌药物临床应用原则,病原菌和感染部位它们有何关系？,不同部位常见致病菌,抗菌药物临床应用原则,感染严重程度如何确定感染严重程度？临床症状体征、实验室检查（PCT） 0.05ng/mL10ng/mL重要的全身炎症应答,几乎无一例外的是严重脓毒症或脓毒性休克,抗菌药物临床应用原则,患者的生理、病理情况 生理：特殊人群如老年患者、新生儿患者 、小儿患者 、妊娠期和哺乳期患者 病理：肾功能减退患者、肝
11、功能减退患者,抗菌药物临床应用原则,综合治疗在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中，应充分认识到人体防御机制的重要性，不能过分依赖抗生素的功效而忽视了人体内在的因素，当人体免疫球蛋白的质量和数量不足、细胞免疫功能低下，或吞噬细胞性能与质量不足时，抗生素治疗则难以秦效。因此，在应用抗生素的同进应尽最大努力使病人全身状况得到改善；采取各种综合措施，以提高机体低抗能力，如降低病人过高的血糖；纠正患者低蛋白血症；注意患者细胞免疫和体液免疫；处理原发性疾病和局部病灶（脓肿引流术）等,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫功能
12、健康,感染被清除,播散,爆发流行,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,抗菌药物临床应用原则,具体制订（一）品种选择：细菌培养及药敏（二）给药剂量：不同感染美罗培南剂量选择（三）给药途径：外用、口服、静脉（四）给药次数：药动学（五）疗程：体温正常、症状消退后7296小时 （六）抗菌药物的联合应用要有明确指征,抗菌药物临床应用原则,抗菌药物的联合应用要有明确指征1. 原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。3. 单一抗菌药物不能有效控制的
13、感染性心内膜炎或败血症等重症感染。4. 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。5. 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少,抗菌药作用机制,抗菌药物临床应用原则,抗菌药物临床应用原则 必须执行-如何知道执行情况？,2013年国家对抗菌药物的要求,住院患者抗菌药物使用率不超过 %门诊患者抗菌药物处方比例不超过 %急诊患者抗菌药物处方比例不超过 %抗菌药物使用强度力争控制在每百人天 DDDs以下,综合医院,60,20,40,40,如何计算抗菌药物使用强度？,1. 抗菌药物消耗量（累计DDD数） 所有抗菌药物DDD数的和。2. 3. DDD
14、值：日处方协定剂量(defined daily doses, DDD) WHO推荐4.收治患者人天数：指在同一抽样时间段内出院患者总数与同期患者平均住院天数的乘积。,卫生部是如何规定DDD值的？,卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值 2011.4,单个患者DDD 计算,Defined Daily Dose :约定每日剂量,DDD,Defined Daily Doses,DDD,头孢他啶4克,+,= ?,庆大霉素1 DDD,+,+,庆大霉素24万单位,氟康唑,氟康唑,头孢他啶1 DDD,= 3DDD,DDD=0.24g,DDD=0.2g,DDD=4g,0.2克,1 DDD,+,全科DD
15、D计算,假如EICU 2014年2月份出院80人，平均住院日15天 总住院日（人天）=15*80=1200人天出院病人使用的抗生素品种和量：亚胺培南/西司他丁（不包括西司他丁）200g，利奈唑胺120g， 头孢哌酮舒巴坦600g，氟康唑100g总DDD（即DDDs）=亚胺培南200/2+利奈唑胺120/1.2+头孢哌酮400/4 +氟康唑100/0.2=800DDD出院病人抗菌药物使用强度 =800DDD/1200人天*100=66.7,如何控制医院的DDD？,正确掌握适应症，避免不必要地使用抗菌药物。如上感、腹泻、I类切口的预防用药。对感染性疾病应及早开始治疗，正确选择经验性治疗药物，缩短疗
16、程。某些广谱抗菌药物应避免长期使用，以防止出现二重感染，增加抗菌药物的使用。某些抗菌药物的过量使用与耐药菌株的出现和传播相关，也应当引起重视。根据PK/PD原理选择合适剂量及给药方法,主 要 内 容一、抗菌药物临床应用原则二、围手术期抗菌药物的应用,外科医生的困惑围手术期预防性应用抗菌药物的目的？什么情况下需要预防用抗生素？怎样选择预防用抗生素？什么时候开始用药？抗生素要用多长时间？,围手术期预防性应用抗菌药物的目的,是预防手术部位感染（surgical site infection, SSI)，指发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染 SSI的概念比切口感染宽，但比术后感染窄 SSI约占全部医
17、院感染的15%约占外科病人医院感染的35%40%卫生部办公厅关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知（卫办医政发201156号）：I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%,容易导致手术部位感染的危险因素（1）,病人因素高龄、营养不良、糖尿病、肥胖、吸烟、免疫低下、其他部位有感染灶、已有细菌定植、低氧血症,术前处理术前住院时间过长、用剃刀剃毛、剃毛过早、手术野卫生状况差（术前未很好沐浴）、对有指征者未用抗生素预防,容易导致手术部位感染的危险因素（2）,手术情况 手术时间长(3h)、术中发生明显污染、置入人工材料、组织创伤大、止血不彻底、局部积血积液、存在死腔和/或失活组织、留置引流
18、、术中低血压、大量输血、刷手不彻底、消毒液使用不良、器械敷料灭菌不彻底,容易导致手术部位感染的危险因素（3）,SSI危险指数（美国国家医院感染监测系统制定）,病人术前已有3 种危险因素污染或严重污染的手术切口手术持续时间长,大肠手术,SSI发生率,危险指数,长骨骨折开放性复位术,危险指数,SSI发生率,1,2,0,1,3,手术切口分类 类别 标 准类（清洁）切口 手术未进入炎症区，未进入呼吸、消 化及泌尿生殖道，以及闭合性创伤 手术符合上述条件者 类（清洁-污染） 手术进入呼吸、消化或泌尿生殖道但 切口 无明显污染，例如无感染且顺利完成 的胆道、胃肠道、阴道、口咽部手术,类（污染）切口 新鲜开
19、放性创伤手术；手术进入急 性炎症但未化脓区域；胃肠道内容 有明显溢出污染；术中无菌技术有 明显缺陷 (如开胸心脏按压）者类（严重污染-感 有失活组织的陈旧创伤手术；已有染）切口 临床感染或脏器穿孔的手术注：类+ 类=我国类,不同类别切口的感染率有显著不同，据Cruse统计 清洁切口1% 清洁-污染切口7% 污染切口20% 严重污染-感染切口40%切口分类是决定是否需要进行抗生素预防的重要依据,什么情况下需要预防用抗生素？,并非所有手术都需要抗生素预防。一般的清洁切口手术，如头颈、躯干、四肢的体表手术，无人工植入物的腹股沟疝修补术、甲状腺腺瘤切除术、乳腺纤维腺瘤切除术等，大多无须使用抗生素,预防
20、性应用抗生素的适应证 类清洁-污染切口及部分类污染切口手术（如进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道）清洁手术，时间长、创伤大、一旦感染后果严重者（如开颅、心脏和大血管、门脉高压症手术）使用人工材料或人工装置的手术病人有感染高危因素（糖尿病，营养不良、免疫低下，高龄）类切口及严重污染的类切口，应治疗性使用抗菌药物，不属于预防,全球权威性循征医学GUIDELINESIGN（Scottish Intercollegiate Guideline Network）,全球权威性循征医学GUIDELINESIGN（Scottish Intercollegiate Guideline Network）,怎样选择预防
21、用抗生素？,应选择相对广谱、有效（杀菌剂）、安全、价廉的药物头孢菌素列为首选心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术首选一代头孢进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术多用二代头孢，少数用三代头孢氨基糖苷类有耳肾毒性，选择时应注意一般不用喹诺酮类药物（可用于泌尿系统手术）,病人对青霉素和头孢菌素类抗生素过敏者，针对G+球菌可用克林霉素，针对G-杆菌可用氨曲南，大多二者联合使用有特殊适应证时，可以选用万古霉素，如证实有MRSA所致的SSI流行、风湿性心脏病合并心内膜炎需行开心手术等 器官移植病人，需使用覆盖面更广的抗生素，如添加-内酰胺酶抑制剂的-内酰胺类(头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦)、头孢4代，甚
22、至碳青霉烯类（厄他培南）,各类手术最易引起SSI的病原菌及预防用药选择,经口咽部粘膜切 金黄色葡萄球菌，链球菌 头孢唑啉（或头孢拉定） 口的大手术 口咽部厌氧菌（如消化链球菌） 甲硝唑一般骨科手术 金黄色葡萄球菌 头孢拉定或头孢唑啉 凝固酶阴性葡萄球菌 应用植入物或假 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定；体的骨科手术(包 凝固酶阴性葡萄球菌 头孢呋辛；头孢曲松括用钢板、螺钉、革兰阴性杆菌金属关节置换)胸外科手术 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉或头孢拉定；头 （食管、肺） 凝固酶阴性葡萄球菌 孢呋辛；头孢曲松 肺炎链球菌，革兰阴性杆菌,胃十二指肠手术 革兰阴性杆菌，链球菌 头孢呋辛；头孢美唑 口咽部厌
23、氧菌(如消化链球菌)胆道手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢曲松或头孢哌酮/舒巴坦； (如脆弱类杆菌） 头孢呋辛阑尾手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢呋辛或头孢噻肟； (如脆弱类杆菌） 甲硝唑结、直肠手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢曲松或头孢呋辛或 (如脆弱类杆菌） 头孢噻肟；甲硝唑泌尿外科手术 革兰阴性杆菌 头孢呋辛；环丙沙星妇产科手术 革兰阴性杆菌，肠球菌 头孢呋辛或头孢曲松或 B族链球菌，厌氧菌 头孢噻肟；+甲硝唑,什么时候开始用药？,SSI发生过程,细菌（内源性，外源性）污染：早期容易清除定植：细菌粘附于组织细胞表面但未大量繁殖，不易迅速清除 机制是：G-菌菌毛；G+菌胞壁上的磷壁酸；细菌表
24、面的糖蛋白和多糖复合物；组织细胞表面的多糖丝状体感染：细菌大量繁殖引起炎症,预防用药时机,赶在污染发生之前，“严阵以待”过早给药无益，属无的放矢应在手术开始前30 min开始给药(万古霉素、克林霉素为2h)，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度（ MIC 90）在手术室给药而不是在病房给药结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前1天给，不宜连用3天,应用方法应静脉给药，30 min滴完肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用要确保整个手术期间有足够的抗生素浓度。常用-内酰胺类抗生素半衰期为12 h，若手术超过h，应给第个剂量，必要时还可用第次;使用半衰期
25、长的抗生素(如头孢曲松)则无须补充给药,手术时间长短与用药对SSI的影响,Scher 观察801例清洁-污染手术，发现若手术时间长于3hr，追加1个剂量或用半衰期较长的抗生素可以明显降低感染发生率,抗生素要用多长时间？,择期手术后一般无须继续使用抗生素，如使用也不应超过24h手术后连续用药数次或数天并不能进一步提高预防效果Kager 比较了结、直肠手术预防应用1次和3次拉氧头孢结果，证实并无差异；用 3 次者，肠道假单胞菌和真菌有增殖过多的趋势,北京、南京、武汉、沈阳等13所医院用抗生素预防腹部手术后感染（前瞻、对照）用药1天者，感染率为0.84%（3/358）用药3天者，感染率为2.68%（
26、10/373）,杨志英 等，2000年,若病人有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或数次到24h,特殊情况到48h器官移植病人，术后需用药数天(3-5d)严重污染或已有感染或脏器穿孔者（类切口），手术后应继续以治疗为目的使用抗生素，不作为预防用药,手术前已发生污染者(如开放性创伤)，术后24h用药数次可能有益，但也无需连续用药数日,Fabian对280例腹腔实质脏器穿透伤（从受伤到用药 3 h者）仅术前用药1次，无1例感染。同时对235 例空腔脏器伤随机双盲观察，用药1天者，感染率为 8%（结、直肠伤14%）；用药5天者，感染率为10%（结、直肠伤为15%）,细菌污染,定植,感染,一
27、次性用药,用药24 h,用药4872 h,数小时,从数小时到十数小时,用药时机不同，用药期限也应有不同,短时间预防性应用抗生素的优点,减少毒副作用不易诱导产生耐药菌株不易引起肠道菌群紊乱减轻病人经济负担可以选用单价较高但效果较好的抗生素减少护理工作量,预防用药易犯的错误,时机不当（手术结束后再用药） 时间太长（择期术后用药多日）选药不当（缺乏针对性 ）（我院血管外科、N外科）,抗菌药物的局部预防应用,局部抗生素冲洗创腔或伤口无确切预防效果，不予提倡尤其不应将日常全身性应用的抗生素用于伤口局部（诱导高耐药）抗生素缓释系统（PMMA-庆大霉素骨水泥或胶原海棉）局部应用可能有一定益处,术前处理手术区剃毛造成表皮损伤和细菌定植，明显增加切口感染发生率毛发稀疏部位无须剃毛用电推去毛比用剃刀剃毛好毛发稠密部位必须剃毛者，应在手术开始前在手术室即时剃毛,引流问题,可放可不放的引流物尽量不放能用密闭式引流的不用开放式引流不起作用的引流尽早拔除长时间放置引流物不是持续应用预防性抗菌药物的指征,临床药师13位：感染，内分泌，呼吸，心血管，ICU等专业,学员参加每周1次的专题讨论和答疑,临床药师参加社区药物咨询活动,临床药师作为医院静疗小组成员为全院护士讲静脉用药与不良反应,药物咨询门诊填写药师咨询单,临床药师参加药物咨询门诊,第二届培训班全体专家和代表合影,Thank you!,
