1、1,H 型高血压防治措施,山西省煤炭中心医院 李友文,7/27/2018,同型半胱氨酸制病机制,氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态 引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成,Stroke. 2004;35:345-347.,Homocysteine (Hcy) :含巯基的氨基酸，蛋氨酸的中间代谢产物,1969,冠状动脉,血脑屏障,眼底血管,外周静脉,7/27/2018,受遗传和环境因素影响中国75%的高血压患者伴有高Hcy,六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）,N Engl J Med 2006;2010；北京大学学报(医学版)
2、 2007(39)中华医学杂志 2008，88（42）:2957-2961,MTHFR TT基因型频率高我国：25美国：112 叶酸严重缺乏我国：2060美国：0.06%,7/27/2018,高Hcy和高血压协同增加血管事件风险28倍,JAMA. 1997,277:1775-1781,7/27/2018,“H型”高血压H-type Hypertension,伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压定义为H型高血压Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine（hcy） levels, are defined a
3、s H-type hypertension.,中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7,7/27/2018,同型半胱氨酸（Hcy） 中国高血压患者心血管八大危险因素之一,1、高血压分级2、男性55岁，女性65岁3、吸烟4、糖耐量异常和（或）空腹 血糖受损5、血脂异常6、家族史7、腹型肥胖或肥胖8、血同型半胱氨酸升高 （ 10mol/L ）,7/27/2018,2012 中国脑卒中大会,H型高血压中国卒中最重要的危险因素,卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市41家卒中基地的数据分析,7/27/2018,SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Stat
4、istics System. Chartbook Health, United States, 2008,有效控制H型高血压 预防卒中的新思路,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,Year,10,000,100,10,Deathsper100,000population(logscale),心脏病,1985,1990,1995,2000,2005,Year,150,100,0,Mortality(1/100000),50,USA,Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol.
5、 85: 157163 (2007),138,54,211,47,China,脑卒中,脑卒中,心脏病,7/27/2018,H型高血压的治疗方法？,7/27/2018,最新中国高血压防治指南中的H型高血压治疗药物,中华高血压杂志 2011, 19: 701-743,国家I类新药 自主知识产权唯一获SFDA批准适应症国家医保用药国家基本药物用药,7/27/2018,依叶治疗H型高血压的组方基石,基因组方分子协同循证验证,7/27/2018,亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）甲基化四氢叶酸生产的限速酶,7/27/2018,C 胞嘧啶 T 胸腺嘧啶 A 丙氨酸 V 缬氨酸,Trabetti, E. J
6、 Appl Genet, 2008. 49(3): p. 267-82.,MTHFR基因C677T 基因多态性,位于人类1号染色体1p36.3.，分为野生CC型，杂合CT型，纯合突变TT型,7/27/2018,MTHFR基因型C677T多态性和Hcy,MTHFR 677 CTMTHFR 耐热性Hcy 再甲基化障碍 Hcy 升高与CC基因型相比，TT型患者Hcy水平升高25%左右,Frosst, P., et al. Nat Genet, 1995. 10(1): p. 111-3.McNulty, H., et al. Proc Nutr Soc, 2008. 67(2): p. 232-7.
7、,7/27/2018,MTHFR C677T TT基因型与高Hcy相关,高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍,Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42,7/27/2018,ACEI的药物基因组学,7/27/2018,MTHFR TT 基因型,同型半胱氨酸升高2倍,对ACEI类药物最敏感,基因决定组方,+,7/27/2018,依叶治疗H型高血压的组方基石,基因组方分子协同循证验证,7/27/2018,Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958,CSE:胱硫醚 裂解酶,同型半胱氨酸HC
8、Y竞争CSE酶，导致H2S的含量降低，继而：活化血管内皮ACE促进细胞内肾素合成促进肾素从细胞内的分泌，导致循环肾素水平增加,H型高血压的协同制病机制,高Hcy 协同ACE作用于肾素-血管紧张素系统,7/27/2018,Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958,依叶协同阻断H型高血压致病分子通路,7/27/2018,依叶治疗H型高血压的三大组方基石,基因组方分子协同循证验证,7/27/2018,依叶（ACEI/叶酸）组方 进一步降低血管风险,JAMA 2008; 299:2027-36,结论：ACEI/叶酸组方为基础，可进一步降低心脑血管事件风险19%,WAF
9、ACS研究:5442例，平均随访7.3年，随机、对照、双盲研究,7/27/2018,依叶治疗H型高血压的独特优势,首创剂量独特复方,7/27/2018,美国医学研究所推荐成人每天从补充剂和强化饮食中摄取的叶酸应不超过1mg,7/27/2018,大量叶酸积累可能导致叶酸逃逸,gene,大量叶酸积累导致甲基过剩，DNA超甲基化，引起基因沉默,7/27/2018,依叶独特配比剂量 降Hcy疗效最佳,7/27/2018,Efficacy of Folic Acid Supplementation in Stroke Prevention: New Insight from a Meta-analysi
10、s,Int J Clin Pract 2012; 66:544-551,全球15项RCT结果，共纳入55,764 人的荟萃分析,依叶独特配比剂量 显著降低卒中风险,7/27/2018,来自1966-2006全球 8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析结论：1、持续干预36个月，方显著降低卒中风险29%2、Hcy有效下降20%，方显著降低卒中风险23%,依叶复方长期、有效控制H型高血压,Lancet 2007; 369: 1876-82,7/27/2018,依叶复方 安全性最佳,依那普利与叶酸间相互反应最少，杂质比最低,7/27/2018,依叶中叶酸的溶出快于且高于叶酸单方制剂，与依
11、那普利溶出曲线呈现高度的重合，最大程度实现两个主药在体内的协同作用,依叶独特复方工艺 协同起效,7/27/2018,依叶的临床应用,一、适应症H型高血压，即伴有同型半胱氨酸升高（ Hcy10mol/L ）的原发性高血压二、用法用量口服，每日1次，一次一片。长期服用,7/27/2018,血管紧张素转换酶抑制剂存在咳嗽的原因,最常见，国外临床试验中约5%10%的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。咳嗽并非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失。,7/27
12、/2018,ACEI:同时干预RAS和KKS系统，发挥双系统保护作用, 扩张血管 Prostacyclin NO tPA, 收缩血管 ICAM-1, VCAM-1 生长因子 氧自由基形成 PAI-1 平滑肌细胞增生 基质降解,对抗血管紧张素 II作用的蛋白,内皮功能异常 炎症反应 凝血 动脉粥样硬化,缓激肽,血管紧张素II,无活性肽,血管紧张素I,-,-,ACEI,Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.,干咳是治疗有效的一种快速敏感反应,患者使用ACEI干咳率更高，同时血管保护和死亡率下降也更明显,7/27/2018,治疗H型高
13、血压疗效优于单纯降压,7/27/2018,固定复方依叶达标优势显著 降低Hcy相对有效率提高 10% 降压或降低Hcy相对有效率提高 22%,综合达标显著优于联合用药,中国新药杂志 2009,18(17):1635-40,有效：Hcy 下降幅度20%或降至 10 mol/L,7/27/2018,依叶与依那普利降压平稳性的比较,依叶II+III期临床试验数据,7/27/2018,依叶H型高血压起始联合治疗的核心选择,7/27/2018,易患H型高血压的人群,1、有卒中家族史的高血压患者2、40 岁以上的男性高血压患者3、合并其它心血管危险因素的高血压患者4、已发生靶器官损害的高血压患者5、MTHFR677 TT基因型的原发性高血压患者,7/27/2018,小 结, H型高血压是中国心脑血管疾病最重要的危险因素 依叶H型高血压首选基础用药基因组方、首创剂量、独特处方安全、有效、方便,有效控制H型高血压显著降低卒中风险,谢谢！,
