1、,肿瘤相关性贫血临床实践指南（2012-2013）解读,贫血是指外周血中单位容积内红细胞(RBCs)数减少或血红蛋白（Hb）浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。肿瘤相关性贫血(cancer related anemia，CRA)是指肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血，是恶性肿瘤常见的伴随疾病之一。,背 景,2010年，经过五年的多次修改，EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识在CSCO年会上公布。这是中国首次公布肿瘤相关性贫血共识。2012年，该共识升级为肿瘤相关性贫血临床实践指南，中国关于肿瘤相关性贫血的诊疗开始走入正式化和规范化。,背 景,一、肿瘤相关性贫血
2、的概述二、肿瘤相关性贫血的治疗三、肿瘤相关性贫血临床实践指南,内 容,1. 肿瘤相关性贫血的分级和分类 2. 肿瘤相关性贫血的流行病学情况 3. 肿瘤相关性贫血的临床表现,5,一、概 述,1.1按照贫血严重程度分级 1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类1.3按照红细胞形态学分类,6,1. 分级和分类,贫血分级标准： NCI (National Cancer Institute,美国国立肿瘤研究所）标准 WHO (World Health Organization,世界卫生组织)标准两者主要区别：轻中度贫血的分级差别欧美国家大多采用NCI贫血分级标准本共识基本上采用NCI标准,1.1按照贫
3、血严重程度分级,肿瘤贫血严重程度分级：,10,9.5,9,8,6.5,6,3,6.5,8,J Natl Cancer Inst,1999张之南等，血液病诊断及疗效标准，2007,级别,NCI（Hbg/dL）,WHO（Hbg/dL）,中国（Hbg/dL）4,0级（正常）,1级（轻度）,2级（中度）,3级（重度）,4级（极重度）,6.5,6.5,12g/dL，女性11g/dL,1.1按照贫血严重程度分级,1.1按照贫血严重程度分级 1.2按照肿瘤相关性贫血的形成原因进行分类1.3按照红细胞形态学分类,9,1. 分级和分类,10,肿瘤细胞,侵犯骨髓营养不良出血溶血,贫血,炎性细胞因子(TNF, IL
4、-1a/b, IFN-g),减少 减少 抑制EPO生成 铁释放 红系祖细胞增殖,肿瘤相关性炎症,非化疗导致的肿瘤相关性贫血,造血系统对贫血反应迟钝,11,肿瘤细胞,红系细胞凋亡,肾脏损害,化疗影响,内源性EPO减少而引起贫血,我是2012新增内容！,返回,肿瘤化疗引起骨髓抑制及肾毒性造成红细胞系损伤,肿瘤相关性贫血（化疗相关）,从形态学角度,小细胞贫血,正常细胞贫血,大细胞贫血,1.3按照红细胞形态学分类,正常细胞性贫血,小细胞性贫血,缺铁,炎性反应,小细胞性贫血的红细胞体积小,红细胞平均体积(MCV)80fl,吸收不足,如胃切除术,失血性铁丢失过多,如子宫、胃肠道或泌尿道出血,其他的肿瘤相关
5、性因素,如厌食导致的铁摄入不足,肿瘤坏死因子、白介素、干扰素,肾脏细胞受到破坏钝化了氧分压感受器进而使肾脏释放EPO不足,大红细胞性贫血,干扰红细胞前体DNA合成,食欲不振抗肿瘤药物(甲氨碟呤,培美曲塞),1. 肿瘤相关性贫血的分级和分类 2. 肿瘤相关性贫血的流行病学情况 3. 肿瘤相关性贫血的临床表现,16,一、概 述,欧洲癌症贫血调查 The European Cancer Anaemia Survey (ECAS),欧洲癌症贫血调查组(ECAS)2004年对24个欧洲国家的15367例肿瘤患者进行的前瞻性流行病学研究，随访6个月，对包括肿瘤类型、体能状态、Hb水平、肿瘤治疗方案和贫血的
6、治疗方案进行了分析。初诊时贫血发生率为39.3%，治疗后发生贫血发生率为67%，而晚期肿瘤可达到86%。,调查结果显示,肿瘤患者的贫血患病率为53.7%(Hb10g/dL,15.2%),其中38.9%的患者得到抗贫血的治疗(17.4%接受EPO治疗;14.9%接受输血治疗;6.5%接受口服铁剂治疗)。患者开始接受贫血治疗时的平均Hb为9.7g/dL。,中国肿瘤贫血调查,回顾分析了自1995年至2006年在国内15家医院确诊的肿瘤患者的贫血情况。基线期收集了人口学资料、疾病状态、既往抗肿瘤治疗措施、1个月内纠正贫血的治疗方式等资料。随访期间收集了抗肿瘤治疗情况、纠正贫血治疗方式,在这些资料的基础
7、上进行数据统计分析。,国内肿瘤相关贫血的治疗现状,中国贫血调查的报告结果： 2000多例患者中，贫血者为757例 （35%） 大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB8g/dl因 CRA 接受输注红细胞悬液者82例（10.83%） 而接受过 EPO 治疗者仅12例（1.59%）,表8 肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）,贫血程度,EPO治疗,输血,口服铁剂,无治疗,n,n,n,n,百分比（%）,百分比（%）,百分比（%）,百分比（%）,0,0,0,0,0,0,0,189,24.97,57.33,5.28,87.58,663,40,434,0,0,0,0,0,0,0,0,0,10.
8、83,10.83,82,82,1.59,1.59,12,12,合计,重度贫血,中度贫血,轻度贫血,肿瘤贫血比较：中国 vs. 欧洲,发 生 率：中国略低重度贫血：中国较多治疗手段：国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征：国外 HB10g/dl 必需治疗 国内 HB7-8g/dl 才考虑治疗 欧洲 VS. 中国 治疗比例 39 % 12.42 % 输血比例 14.9 % 10.83 % EPO 比例 17.4 % 1.59 %,肿瘤相关性贫血的临床表现,临床表现：CRA较缺铁性贫血患者的 EPO 水平低肿瘤患者 Hb 和 EPO 之间的反馈调节减弱可能更容易出现贫血症状(较高Hb
9、就出现症状)影响：导致肿瘤患者生活质量下降的一个重要因素CRA会加剧肿瘤乏氧。越来越多的证据表明乏氧不仅产生影响肿瘤播散的蛋白质组学改变，导致肿瘤恶性进展，同时乏氧也会影响多种抗肿瘤治疗的效果，从而影响肿瘤病人的预后,22,一、肿瘤相关性贫血的概述二、肿瘤相关性贫血的治疗三、肿瘤相关性贫血临床实践指南,内 容,2.1 输血治疗,在Hb下降至7g/dl 或8g/dl之前，原则上不考虑输血可考虑输血：Hb12 g /dl）的研究中观察到化疗背景下ESA有关的死亡信号，但并非所有此类化疗研究都曾报告该信号（Pirker等，2008）ESA有关的死亡机制不太可能仅是较高的血红蛋白值 多项分析表明：ES
10、A治疗有弱反应的患者（即，血红蛋白水平仅有很小的升高或根本无升高；n=1089）与对ESA治疗反应良好的患者（n=385）相比，死亡率高两倍弱ESA反应者似乎传递死亡信号，但是死亡率增加的原因仍不清楚。对ESA治疗的弱反应可能是这些患者较差预后的一个标志当前的ESA标签信息推荐在Hb无反应的癌症患者中停止使用ESA,EPO是否有促进肿瘤进展尚无定论,EPO是否有促进肿瘤进展的可能尚无定论如何应对？不主张在或肿瘤患者没有贫血或者未进行化疗时使用EPO控制靶目标值在10-12g/dl监控Hb与Hct，防止过度红细胞生成引起的血栓事件不用于单纯性肿瘤相关性贫血患者不用于放疗相关贫血患者牢记REMS(
11、Risk Evaluation and Mitigration Strategy, REMS)REMS：对于ESA类药物的风险评估与最小化策略-在使用促红素类药物前要评估此类药物带来的风险和对病人的利益（使用EPO最大益处 在于减少输血）。- 正确的使用促红素类药物的策略是：在有效升高血红蛋白的前提下使用相对保守的药量。,EPO是否有促进肿瘤进展尚无定论,一、肿瘤相关性贫血的概述二、肿瘤相关性贫血的治疗三、肿瘤相关性贫血临床实践指南,内 容,指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估,Hb11g/dlOr Hb低于基线值2g/dlb,肿瘤相关性贫血（非化疗相关）,非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏
12、症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗,根据病因进行治疗,a：在很多情况下，患者的血红蛋白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。故根据近期检查血红蛋白下降值2gdL的患者也需要关注,指南2,指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗,肿瘤相关性贫血（非化疗相关）,实体肿瘤,根据病因进行治疗 进行铁指标研究，根据需要进行补铁a 如有明显症状进行即进行输血3.4，见指南4 无明显症状密切观察 不适用EPO类药物,造血系统恶性肿瘤,MDS,见指南,其他造血系统恶性肿瘤,根据相关指南进行病因治疗 根据症状进行输血c，见指南4 还需要进行研究确定是否适用 EPO类药物治,a： 在使用EPO同时
13、，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8.9b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血c：输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南5,指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估,Hb11g/dlOr Hb低于基线值2g/dlb,肿瘤相关性贫血（非化疗相关）,肿瘤化疗引起的贫血,血液学检查b,病情评估 贫血严重性 轻度 中度 重度 极重度症状严重性 生理性症状 心脏症状 肺部症状 伴随症状 心脏病史/失代偿慢性肺疾病脑血管疾病,指南3,非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗,根据病因进行治疗,指南
14、2,指南 3肿瘤化疗相关性贫血治疗,肿瘤化疗引起贫血,症状评估,重度以上的贫血患者中度并伴随有严重症状的，需立即纠正Hb的患者以往使用EPO无效的患者,可以考虑输血并见指南4,输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，详见指南5,推荐使用EPO药物进行治疗b治疗方法见指南5,轻度贫血患者 中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养即可改善症状的患者有输血过敏史的患者,a:2009年6月在JCO杂志发表的荟萃分析表明 ，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险,b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8,9,指南4肿瘤患者输血相
15、关适应症,肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值,Hb6g/dl,无症状，无明显的合并症,观察,定期再评价,无症状，有并存病或高风险 （1）并存病 心脏病包括充血性心力衰竭和冠心病 慢性肺病 脑血管疾病（2）高风险 近期增强化疗或放疗伴有血 红蛋白递减,有症状 持续心动过速，呼吸急促，胸痛，运动性呼吸困难，轻度头痛，晕厥，影响工作和惯常活动的重度疲劳,进行红细胞输注,考虑红细胞输注,无症状目标值：无急性冠脉综合症的血流动力学稳定的慢性贫血患者：输血的目标是将血红蛋白维持在7-9g/dL。有症状目标值：急性出血，伴有血流动力学不稳定或氧气输送不充足的证据：输血的目标是纠正血流动力学不稳定，并维持
16、充足的氧气输送。症状性（包括心动过速、呼吸急促、体位性低血压）贫血输血的目标是将血红蛋白维持在8-10g/dL，以避免这些症状的发生。在急性冠脉综合症或急性心肌梗死情况下的贫血目标值：输血的目标是将血红蛋白维持在10g/dL。,指南4输血纠正贫血的目标值,EPO 20,000 IU，tiw，or36,000IUbiw，iH，并跟情况进行补充铁剂,指南5EPO使用方法和剂量,EPO 10000IU tiw，or36,000IU，qw，iH，1疗程46周,有反应（第89周Hb上升1g/dl）,继续治疗,Hb稳定（处于基线水平1g/dl）,酌情增加EPO剂量,任何情况下Hb12g/dl,则停止使用E
17、PO，如患者对EPO有反应，且仍有贫血症状，则根据此指南重新进行评估治疗,Hb持续下降,进行输血，见指南4,a 对于接受EPO治疗的患者，如何判断需要进行功能性铁缺乏的治疗，请见指南8b 对于接受EPO治疗的患者，如何选择铁剂以及剂量，请见指南9,无反应,有反应（Hb上升1g/dl）,应用EPO治疗肿瘤贫血时，一般Hb上升至12g/dL时可以停药，要注意高Hb出现，对于有高血栓形成的高危人群，见指南 5，应采用低分子肝素进行预防和治疗，每日20004000IU，可每日1次，也可1日2次。一般应用12周。如出现血栓，可应用tPA或低分子肝素或安卓进行治疗，参考2011 NCCN肿瘤与血栓治疗指南和2011年中国肿瘤与血栓治疗指南。,高危血栓者评估血栓形成风险评估，以作相应预防血栓栓塞史 遗传变异血液高凝状态化疗前血小板计数升高高血压类固醇长期制动近期手术的多发性骨髓瘤的沙利度胺和雷利度胺激素类药物等抗血管生成抑制药物,指南6输血和EPO治疗所致血栓的预防,铁检查 血清铁 总铁结合力 血清铁蛋白,功能性缺铁 铁蛋白800ng/ml 铁传递蛋白饱和度800ng/ml 铁传递蛋白饱和度20%,考虑补铁,不需要补铁,指南7铁缺乏症的治疗判断以及选择,44,非常感谢！,
