1、心律失常防治基础用药稳心颗粒,传承经典 精工制造 国际机制 循证证据,www.51NXTZ.com2014-W-PPT-01,循证医学对心律失常西药安全性提出质疑和挑战,CAST试验：I类抗心律失常药物有效控制心梗后室早的同时，明显增加死亡率Impact试验：美心律增加心梗伴室性心律失常患者死亡率,传承经典：中医 “循证”医学铸就稳心颗粒,传承东汉医圣张仲景伤寒杂病论：心动悸，脉结代，炙甘草汤主之,中国中医科学院广安门医院牵头研制1987年列为中国中医科学院科研课题；1991年列为国家“八五”科技攻关课题；1992年荣获“中国中医科学院科技进步奖”；1995年获生产批号，正式上市（国药准字Z1
2、0950026）。,一经上市，成绩斐然1998年列入全国中医医院急诊必备中成药目录；2009年再次列入国家医疗保险药物目录；2010年列入中华人民共和国药典；2013年再次列入国家基本药物目录。,有效成份损失大且易分解和氧化,收率低,质量不稳定,生理活性显著降低,传统提取工艺,收率高,质量稳定,无溶剂残留和大分子杂质,有效成份性质稳定,纯度高,生理活性显著增加,稳心颗粒产品质量、临床疗效、安全性显著提高。,超临界CO2萃取工艺,精工制造：GAP药源，GMP标准，独特工艺,国际机制1：房性心律失常，稳心颗粒选择性抑制钠通道,Heart Rhythm（心律） 2012,9(1):125-131IF
3、（影响因子）：4.246,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhythm,2012,9(1):125-131.,国际机制1：稳心颗粒100终止持续性房颤,图1. 稳心颗粒(5克/升)可有效终止乙酰胆碱（Ach）介导的持续性房颤，并预防其被再次诱发。图中所示为心电图和动
4、作电位记录图。（1）上图：单用乙酰胆碱时诱导的持续性心房颤动（AF）；（2）左下图：稳心颗粒终止乙酰胆碱（Ach）介导的持续性房颤；（3）右下图：共同灌注乙酰胆碱和稳心颗粒时，快速起搏不能诱发房颤。,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhythm,2012,9(1):
5、125-131.,国际机制1：与其他心房选择性制阻滞剂相比，稳心颗粒终止和预防房颤效果显著,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhythm,2012,9(1):125-131.,国际机制1：稳心颗粒心房独特机制代表世界药物研发方向,研究单位：美国密歇根州安阿伯密歇根大
6、学心律失常研究中心和心血管病研究中心负 责 人：Jrme Kalifa, MD, PhD, Uma Mahesh R. Avula, MD,美国国立心肺血液研究所基金支持 Heart Rhythm（心律）评论（J.K. RO1-HL087055）,节选：稳心颗粒是一种新型的心房选择性钠通道阻断剂：大幅缩短动作电位时程（APD90）同时延长复极后不应期，可能是抗心律失常药物另一个范式。,Jrme Kalifa, Uma Mahesh R. The Chinese herb extract Wenxin Keli: Atrial selectivity fromthe Far East. Hear
7、t Rhythm,2012,9(1):132-133.,国际机制2：室性心律失常，稳心颗粒选择性抑制晚钠电流,PACE-Pacing And Clinical Electrophysiology临床起搏与电生理 2013,36(6):732-740IF（影响因子）：1.746,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,201
8、3,36(6):732-740.,国际机制2：稳心颗粒对快钠和晚钠电流均有抑制作用，但是优先选择性抑制晚钠电流,图2. 稳心颗粒对兔心室肌细胞快钠和晚钠电流的影响（A）对照组和稳心颗粒组（5mg/ml）的快钠电流轨迹图。记录的固定电压为-80mV，除极电压从-70mV 到+20mV，先记录对照组快钠电流，然后灌流5mg/ml稳心颗粒。3 分钟后记录此时的快钠电流。（B）稳心颗粒对快钠电流影响的剂量-反应曲线。半数抑制浓度10.60.9mg/ml。（C）图中为所记录的晚钠电流，分别为对照组和稳心颗粒组（3mg/ml 和5mg/ml）。记录的固定电压为-140mV，除极电压从-140mV 到-20
9、mV。（D）稳心颗粒对晚钠电流影响的剂量-反应曲线。,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,国际机制2：稳心颗粒可完全消除多非利特诱发的EAD,图3.稳心颗粒对Ikr 阻滞剂多非利特诱导的早后除极（EAD）的影响（A）对照组的心内膜动作电位和心电图。（B）在0.5Hz 的起搏频率条
10、件下，多非利特(0.03M)诱导4个兔左心室楔形肌均产生了EAD。（C）稳心颗粒在1mg/ml 时降低了EAD 的幅度。（D）稳心颗粒在3mg/ml 时消除了全部多非利特诱发的EAD。,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,国际机制2：稳心颗粒明显抑制细胞内Ca2+超载所诱发的DA
11、D,图4.稳心颗粒对Na+-K+ -ATP酶抑制剂地高辛诱导的晚后除极（DAD）的影响（A）对照组的心内膜动作电位和心电图。（B）在1Hz 的起搏频率条件下，地高辛(3 M)诱导了所有4 个兔左心室楔形肌产生DAD。（C）稳心颗粒在1mg/ml 时降低了EAD 的幅度。（D）稳心颗粒在3mg/ml 时消除了全部地高辛诱发的DAD。,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of L
12、ate Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,国际机制3：遗传性心律失常，稳心颗粒抑制瞬时外向K电流(Ito)和拟交感神经,Heart Rhythm（心律） 2013,10(7):1054-1062IF（影响因子）：4.246,Yoshino Minoura, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome.
13、Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,国际机制3：稳心颗粒10g/L 可 100%抑制模型标本的2 相折返（P2R）和多型性室速（pVT）,图5.稳心颗粒（10g/L）抑制 NS5806 引起的 BrS 综合征表型该图同步记录了冠状动脉灌注右心室外膜侧二个位点、内膜侧一个位点的跨膜动作电位，下图为跨壁心电图记录。A：对照。B：瞬间外向 K 通道激 动剂 NS5806（15 M）加大外膜侧动作电位切迹和心电图 J 波，引起外膜侧位点 2 动作电位穹隆消失，而 位点 1 穹隆仍存在。不均匀的穹隆消失可引起 P2R 并引起 pVT。C：稳心颗粒（10g/L）消除 NS
14、5806 引起 的 P2R 和多形性室速/室颤，并恢复动作电位穹隆和一致性，并终止所有心律失常活动。,Yoshino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,国际机制3：稳心颗粒（5g/L）可抑制 60% P2R 以及 50% pVT 的发生；合用低浓度奎
15、尼丁（5M）则可 100%的抑制 P2R 和 pVT,图6.稳心颗粒(5g/L) 和奎尼丁(5M)抑制 NS5806 引起的 BrS 综合征表型该图同步记录了冠状动脉灌注右心室外膜侧二个位点、内膜侧一个位点的跨膜动作电位，下图为跨壁心电图记录。A：对照。B：瞬时外向K通道激动剂 NS5806（15M）加大外膜侧动作电位切迹和心电图J波，引起外膜侧位点2动作电位穹隆消失，而位点1穹隆仍存在。非均一性穹窿丢失引起短联律间期P2R异位激动和多形性室速。C：稳心颗粒（5g/L）可抑制室颤但不能抑制P2R的发生。D：稳心颗粒(5g/L) 和奎尼丁(5M)恢复穹窿均一性，并终止所有心律失常活动。,Yosh
16、ino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,循证证据1：稳心颗粒循证医学临床试验-防治早搏首选,国际研究注册号：ChiCRT-TRC-12002159组长单位：国家心血管病中心/中国医学科学院阜外心血管病医院统计单位：卫生部心血管病防治研究中心生物统计
17、部监察单位（CRO)：北京国信泽鼎国际医药科技有限公司,图3 稳心颗粒防治早搏24小时动态心电图（Holter）有效率（PPS）注：FAS分析和PPS分析的结果均表明：经Wilcoxon检验，室性早搏次数疗效分布，稳心颗粒组和安慰剂组组间差异均有统计学意义(P0.05)。,循证证据1：稳心颗粒防治房早和室早总有效率分别为83.6%和83%,循证证据1：稳心颗粒显著改善房早和室早自觉症状，尤其是心悸、胸闷、失眠、乏力,图4 稳心颗粒对早搏症状改善情况注：稳心颗粒组与安慰剂组用药后的评分均比用药前降低，经配对t检验，差异均有统计学意义(P0.001)，用药后及前后差值组间差异均有统计学意义(P0.
18、05)。,循证证据1：稳心颗粒防治早搏安全性好，无不良事件发生,1 实验室检查SS分析，治疗过程中尿常规、血常规、血脂、血糖、肝肾功能、生化检查、电解质检查、凝血四项、心电图检查，经无序的CMH检验，室性早搏、房性早搏稳心颗粒组与安慰剂组组间差异均无统计学意义(P0.05)。2 不良事件不良事件均与药物无关。经卡方检验，室早、房早组间不良事件发生率组间差异无统计学意义(P0.05)。,循证证据2：稳心颗粒镇静安神、改善睡眠，显著改善睡眠效率,图5 稳心颗粒与七叶神安片睡眠效率改善情况对比注：稳心颗粒组、七叶神安片组与本组治疗前比较，P0.01；稳心颗粒组与七叶神安片组治疗后比较， P0.01,循证证据2：稳心颗粒镇静安神、改善睡眠，全面提高睡眠质量,图6 稳心颗粒与七叶神安片睡眠症状积分改善情况对比注：稳心颗粒组、七叶神安片组与本组治疗前比较，P0.01；稳心颗粒组与七叶神安片组治疗后比较， P0.01,总 结,传承经典：炙甘草汤精工制造：超临界CO2萃取技术国际机制：房性心律失常选择性抑制心房选择性钠通道国际机制：室性心律失常选择性抑制晚钠电流国际机制：遗传性心律失常抑制瞬时外向K电流(Ito)和拟交感神经循证证据：防治早搏首选循证证据：全面提高睡眠质量,心律失常防治基础用药,
