1、药物涂层球囊治疗支架内再狭窄最新临床研究进展,东南大学附属中大医院马根山,2,冠脉支架植入量逐年提高支架内再狭窄（ISR）问题日益严重,冠状动脉内支架已成为治疗冠心病的主要方法，随着植入量的提高，ISR问题日益严重支架内再狭窄(In-Stent Restenosis)是指PCI后随访冠脉造影显示，靶病变(特别是支架段)血管内径减小501。,1.陈韵岱等.中国介入心脏病学杂志.2008，8:13-14.,2009-2013 中国PCI置入量逐年上升,11%-54%,3,BMS 时代导致再狭窄的技术因素仍然是DES 时代再狭窄的主要原因之一,DES 的工艺也对置入术后再狭窄的发生产生影响,药物洗脱
2、支架再狭窄的发生率亦不容乐观,1.李盈等.中国组织工程研究.2013.17(3):565-570.2.李浪.中国循环杂志.2011.26(3):166-167.3.王颖翠.青岛大学.2009,DES 的药物不能有效地抑制血管平滑肌细胞增殖,中国DES再狭窄发生率3,与BMS不同，DES再狭窄多表现为局限性，且尚缺乏统一的认识和规范治疗，治疗难度更高1 药物作用机制的不同可能导致了对药物的抵抗机制也有所不同 基因突变可能会影响人体对上述药物的敏感性 药物载体多为多聚体，其对血管壁造成的炎症反应，可能会诱导覆盖处的局部血管平滑肌细胞过度分化与增殖,4,现有ISR的治疗方案并不理想,1.董少红等.中
3、国介入心脏病杂志.1999,7:52-54.,重复PTCA术后的病人ISR率仍为27% , 病灶ISR率为27%1,不能规避再次发生ISR风险，和多次植入风险,危险因素及禁忌症较多，且可带来多种风险,如何有效、安全应对ISR？临床需要更为理想的治疗方案,接受搭桥手术治疗,再次植入支架,单纯球囊扩张,支架内再狭窄治疗方案,SeQuent Please 新普立TM 紫杉醇药物涂层球囊支架内再狭窄患者的首选治疗方案,5,新普立TM SeQuent Please紫杉醇药物涂层球囊在传统PTCA导管的远端球囊上，均匀涂有紫杉醇和造影剂（碘普罗胺）的混合基质。,独具PACCOCATH专利涂层技术,输送系统
4、SeQuent PTCA球囊,药物球囊SeQuent Please,药物紫杉醇,基质碘普罗胺,具有紫杉醇 Paclitaxel药物活性成分,基质涂层的药物活性成分多年来运用于冠状动脉介入治疗通过稳定染色体依附的微管，抑制平滑肌细胞增殖,局部给药的安全性和有效性新普立TM载药量是3g/mm球囊表面仅需30秒短时间接触，足以抑制细胞增殖约总剂量16%的紫杉醇进入血管壁,新普立TM SeQuent Please基质涂层使药物均匀分布,DES支架的药物在血管壁呈非均一分布。约85%的血管壁未被支架覆盖，导致药物在组织中的浓度偏低,快速起效：药物均匀进入血管壁，30秒快速起效,Hwang CW,et a
5、l., Circulation ,104:600-605, 2001Scheller B, et al., Circulation;110:810-814, 2004Scheller B, et al, Heart;93:539-541, 2007,介入后再狭窄的级联反应随时间发展,介入治疗后大约1天内血栓形成 大约1周内出现炎性反应 1周时达到最大增生作用 大约1个月时发生迁移和增殖 6个月内基质形成,增生,细胞外基质产生,长效抑制：治疗后4周内持续抑制血管内膜增生,Modified from Nikol et al., Atherosclerotis 1996;123:17-31.,新普立
6、TM 单次药物释放即可抗平滑肌细胞增殖超过14天，治疗后4周内均可抑制血管内膜增生,单次药物释放24小时后血管组织细胞紫杉醇浓度即达底线水平，无组织细胞毒性,安全性佳：PACCOCATH技术无组织细胞毒性,% 新生内膜面积抑制百分比,g紫杉醇 /mm 球囊表面积,即使同一病变部位多个新普立TM叠加，也不会过度抑制新生内膜，无需担心药物过量,安全性佳：一次使用多个，无需担心药物过量,(Cremers B, Clin Res Cardiol 2009 online),普通球囊,新普立TMPACCOCATH基质涂层药物球囊,新普立TM比较普通球囊效果更佳,新普立TM比较普通球囊，可使药物更均匀释放，
7、扩大血管接触面积，疗效更佳,VS,Scheller et al, Circulation 2004;110:810. Speck et al, Radiology 2006;240:411,新普立TM比较药物洗脱支架更具有治疗优势,纯紫杉醇 Pure Paclitaxel,紫杉醇+亲水间隔物 Paclitaxel + Hydrophilic Spacer,采用 Paccocath技术 未采用Paccocath技术,强（紫杉醇-球囊）表面黏附力和较小的血管接触面低生物利用度,平衡的（紫杉醇-球囊）表面黏附力和较大的血管接触面高生物利用度,新普立TM PACCOCATH 专利涂层技术更高生物利用度
8、,14,VS.,快速起效：30秒接触即可抑制细胞增生长效抑制：单次释放4周内均可抑制血管内膜增生安全性佳：无细胞毒性且浓度恒定，无需担心药物过量更多获益：降低再狭窄和血栓风险，减少再次介入治疗减少药物副作用及经济负担性能佳、操作简便、手术时间短，避免多层支架置入带来的风险,新普立TM独有PACCOCATH专利涂层技术,15,新普立TM治疗裸支架内再狭窄BMS-ISR,16,Bruno Scheller et al. New England Journal of Medicine 2006,355:2113-2124.,PACCOCATH-ISR: 人类首个DCB治疗ISR的临床研究,17,新普
9、立TM技术有效治疗裸金属支架内再狭窄,研究设计：随机、双盲、多中心的临床研究，纳入52例支架内再狭窄患者，随机分为2组，分接受PACCOCATH技术和裸球囊治疗。研究终点：以晚期管腔丢失为主要终点，以界定再狭窄率和主要心脏不良事件为次要终点。研究结果：证实了药物球囊与裸球囊相比，可以显著降低晚期管腔丢失。与对照组的0.76mm相比，新普立技术治疗后支架内晚期管腔丢失仅为0.09mm.节段内为0.03mm，而对照组为0.74mm。,New England,DCB治疗ISR的奠基性研究2006年发表于The New England Journal of Medicine,PACCOCATH ISR
10、 I新普立技术治疗BMS-ISR，显著降低晚期管腔丢失,Bruno Scheller et al. New England Journal of Medicine 2006,355:2113-2124.,晚期管腔丢失,mm,P=0.003,P=0.002,n=26,n=26,随机、双盲、多中心的临床研究，纳入52例支架内再狭窄患者，随机分为2组，分别接受新普立技术和裸球囊治疗。主要终点：晚期管腔丢失次要终点：再狭窄率和主要心脏不良事件。,18,2006 in New England Journal of Medicine（355:2113-2124）; Bruno Scheller et al
11、.2008 in Clinical Research in Cardiology（97:733-781）; Bruno Scheller et al.2012 in JACC VOL. 5, NO.3, Bruno Scheller et al,PACCOCATH ISR I & II 长达5年的安全性随访结果,100%,80%,60%,40%,20%,0%,0,1,2,3,4,5,6,主要心脏不良事件,无死亡、MI、TLR及脑卒中事件率,涂层球囊,裸球囊,P0.001,年,风险人群裸球囊 54 31 30 27 26 25 22药物球囊 54 49 48 46 46 42 39,19,PAC
12、COCATH ISR I & II新普立技术显著降低主要心脏不良事件和TLR,PEPCAD II： 治疗BMS-ISR新普立效果优于药物支架,20,Martin Unverdorben et al. Circulation.2009 Jun 16;119(23):2986-94,PEPCAD II：治疗BMS-ISR新普立无事件率高于药物支架,Martin Unverdorben et al. Circulation.2009.119:2986-2994.,风险人群新普立 70 70 67 65 64 63 62药物洗脱支架 60 58 56 53 47 47 46,21,22,PACCOCA
13、TH ISR 和PEPCAD II研究结果改写了2010年ESC指南,鉴于以上两个研究, 2010年ESC推荐使用药物球囊治疗裸支架再狭窄，并指出此建议仅适用于经研究证实具有确定疗效/安全性的特定器械,ESC/EACTS Task Force on Myocardial Revascularization European Journal of Cardio-thoracic Surgery 38 (2010) S1 S52,23,新普立TM治疗药物支架内再狭窄DES-ISR,24,ISAR-DESIRE 3：治疗DES-ISR新普立TM疗效与药物支架相当，安全性更佳,ISAR-DESIRE
14、3对于药物支架造成的再狭窄，新普立TM与药物支架组疗效相当，但新普立TM安全性更佳,Byrne et al. Published online December 1, 2012,随机、开放、三组平行对照临床试验，纳入药物洗脱支架置入后再狭窄至少50%的患者，分别接受新普立,PES或BA治疗。主要终点：随访8个月时血管造影直径狭窄百分比。,Harald Rittger et al. 2012 in JACC VOL. 59, NO. 15, 2012,PEPCAD DES：治疗复杂DES-ISR新普立TM比裸球囊，更显著降低晚期管腔丢失,主要终点-6个月时晚期管腔丢失,25,新普立,裸球囊,H
15、arald Rittger et al. 2012 in JACC VOL. 59, NO. 15, 2012,*主要心脏不良事件，包括全因死亡、非致死性心肌梗死和靶血管再次血运重建,12个月时临床结果,26,PEPCAD DES：治疗复杂DES-ISR新普立TM比裸球囊，安全性更佳,36个月时临床结果,27,ISAR-DESIRE 3 和PEPCAD DES研究结果进一步改写了2014年ESC指南,鉴于上述多个关于新普立的研究结果, 2014年ESC指南推荐使用DCB治疗BMS和DES支架内再狭窄，且证据级别提升为IA,PEPCAD China ISR 研究紫杉醇涂层球囊（新普立TM）对比紫
16、杉醇洗脱支架治疗药物支架再狭窄的一项前瞻性，多中心，随机对照研究12个月和24个月临床结果,Xu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211.,纳入220例药物洗脱支架再狭窄患者分别接受紫杉醇涂层球囊（新普立TM）血管成形术或药物支架植入术主要终点：晚期管腔丢失次要终点： MACE,Run-Lin Gao, MDFor the PEPCAD China ISR InvestigatorsFu Wai Hospital, National Centre for Cardiovascular Diseases
17、 of China,ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01622075,PEPCAD China ISR主要研究中心及入选例数,Xu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211.,入选标准与排除标准,Xu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211.,研究流程图,9个月造影随访结果显示：新普立TM有效性不低于药物支架,mm,-0.10,-0.05,0,0.30,0.15,0.20,0
18、.25,-0.15,Zone of non-inferiorityPre-specified margin = 0.22mm,0.05,0.10,主要非劣效终点成立,非劣效区间,差值 : -0.06 mm 双边95% 置信区间 : 0.10 mm,非劣效P 值0.0005,Upper one-sided 95% CI,Xu B, Gao R, Wang J, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2014;7(2):204-211.,33,12到24个月临床治疗结果(ATS)显示比较对照组，新普立TM可显著降低死亡率,Bo Xu， CHC2014,34,24个月DES组
19、5例患者死亡分析提示：使用新普立TM治疗ISR更加安全,Bo Xu， CHC2014,结 论,此研究达到了非劣效研究设计结果, 证实了新普立的安全性和有效性新普立可以避免又一次植入支架, 是治疗DES-ISR的更优选择,入选患者病变及类型分布,目前最大规模的药物涂层球囊临床应用相关研究共纳入来自全球八个国家的2095名患者包括支架内再狭窄, 小血管,ACS,糖尿病患者, STEMI等群体,新普立TM全球登记研究,SeQuent Please World Wide Registry（WWR）一项紫杉醇药物涂层球囊的大规模注册研究,Wohrle J, et al. Journal of the A
20、merican College of Cardiologyt. 2012.,36,所有患者结果(平均随访时间为 9.4个月),WWR: 真实世界证实新普立TM安全有效,MACE = 心源性死亡, 靶血管心肌梗死, 缺血驱动的 TLR,37,Wohrle J, et al. Journal of the American College of Cardiologyt. 2012.,p 0.001,p 3, 或有计划需要缩短双抗治疗时间，或可能需要外科介入治疗，或近期进行外科手术有出血功能异常或者可能增加出血风险的患者，例如血友病，既往出血史，胃溃疡，严重肾功能衰竭潜在的适应证有血管内皮功能障碍/
21、血管痉挛性心绞痛的患者分支病变不宜植入支架的患者既往有亚急性支架内血栓史的患者拒绝体内植入异物的患者,药物涂层球囊可以用于以下患者治疗：,药物涂层球囊治疗冠状动脉疾病：德国专家共识更新Clin Res Cardiol 2013,43,可以接受的冠脉造影结果， 和没有夹层或A,B类夹层 ， 和TIMI血流III级， 和 残余狭窄=30秒,病变准备预扩张传统半顺应性球囊, 扩张压力命名压, 球囊/血管直径比率 0.8-1.0或比血管小0.5mm特别是在支架扩张不完全的情况下可以使用：非顺应性球囊，切割球囊，其它血管成像技术（IVUS, OCT），功能测试（FFR）,DES,药物涂层球囊支架内再狭窄
22、治疗流程（2013德国共识小组的更新建议）,使用“DCB only” 策略可以达成最佳的结果 必须使用传统球囊进行预扩张（病变准备）,新普立TM药物涂层球囊治疗ISR使用注意事项,1、必须进行充分预扩张（球囊与血管参考直径比率为0.8-1.0）， 依据预扩张处病变情况决定采用药物球囊术式或其他术式（药物支架， 裸支架， 可降解支架）2、不要用手触摸新普立TM 药物球囊部位，不能用生理盐水或其他液体浸泡3、选择新普立TM与血管参考直径比率为0.8-1.0，要尽可能快的到达病变部位； 扩张新普立TM时使用适中的压力(通常为命名压 7atm)，以避免夹层; 推荐新普立TM扩张60s, 至少扩张30s 以上4、避免支架与新普立TM之间的地理缺失，确保药物球囊覆盖预处理部位长度并超出边缘各2-3mm5、新普立TM治疗ISR出现严重夹层后，需要裸支架补救性治疗，并需要避免地理性缺失6、单纯使用新普立TM药物球囊术后双抗治疗为1-3个月，如果联合支架治疗，按照支架治疗的双抗治疗要求给药7、新普立TM为一次性使用装置，不能重复给药,44,45,新普立TM：唯一拥有全球及中国临床有效性、安全性数据的紫杉醇药物涂层球囊,
