1、EGFR-TKI靶向治疗非小细胞肺癌研究进展,山东大学齐鲁医院呼吸内科 薛玉文,抗癌史上的里程碑,驱动基因划时代的意义：引领晚期NSCLC治疗进入基因分型的个体化时代,EGFR信号传导通路与EGFR- TKI,EGFR- TKI,表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKI）：疗效明显、不良反应低、生活质量明显提高一代：吉非替尼（Gefitinib , Iressa，易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib, Tarceva，特罗凯）二代：阿法替尼 (Afatin
2、ib)三代：AZD9291,敏感人群,ISEL试验,28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者,Thatcher et al 2005,Thatcher et al 2005,ISEL：总人群中的生存期,时间(月),生存患者：,1692,1347,877,485,252,104,31,生存率,中位随访： 7个月(范围 3-15)；58% 死亡,HR，风险比,Thatcher et al 2005,ISEL：根据吸烟史及种族分层,Cox 回归分析,生存率,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,2,4,6,8,10,12,14,16
3、,时间 (月),从未吸烟 (n=375),曾吸烟 (n=1317),HR 0.92; 95% CI 0.79, 1.06p=0.242,HR 0.67; 95% CI 0.49, 0.92 p=0.012,生存率,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,2,4,6,8,10,12,14,16,0,2,4,6,8,10,12,14,16,亚裔 (n=342),非亚裔 (n=1350),HR 0.92; 95% CI 0.80, 1.07 p=0.294,HR 0.66; 95% CI 0.48, 0.91p=0.010,交互检验 p=0.047,交互检验 p=0.043,Thatch
4、er et al 2005; Chang et al 2006,优势人群,女性、亚裔、腺癌、非吸烟者,基因突变,敏感突变19外显子缺失、21外显子错义突变,耐药突变:20外显子错义突变,EGFR 酪氨酸激酶区突变,EGFR突变发生率,亚裔,非亚裔,男性,女性,非吸烟者,吸烟者,腺癌,非腺癌,种族,性别,吸烟史,组织学,Mitsudomi et al., Cancer science 2007,日本回顾性数据 (N=2880),IPASS研究显示：亚洲人、腺癌 、非吸烟或已戒烟的轻度吸烟者 总体 EGFR 突变率 = 59.7% (261 / 437)其中女性：63%，男性：49%,EGFR突变
5、发生率,EGFR- TKI 抗肿瘤地位 从二线治疗到一线治疗,一线治疗地位的确定,IPASS研究,*不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者： 戒烟 15 年 且吸烟量10 年包; #最多 6 个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗,入组条件未经过化疗年龄 18 岁腺癌非吸烟*生存预期12 周,T. Mok 2009 NEJM,总人群：无进展生存期,含共变量的主要Cox分析HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低,Mok et al NEJM 361:947 2009,IPASS：EGFR基因突变与PFS,ITT人群含共变量的Cox分析,通过亚组进行治疗的交互检验, p0.0001,HR
6、 (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,突变阴性患者,突变阳性患者,Mok et al NEJM 361:947 2009,八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 20
7、12, Yang JC et al ASCO 2012,EGFR突变阳性患者，TKI缓解率及PFS显著优于化疗,约70%,约30%,10-11个月,5-6个月,35.5,TKI给突变患者的生存带来质的飞跃,1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551.3. Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. 4. Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519.5
8、. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.,ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1,JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2,IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3,NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4,WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5,中位生存期 (月),8.0,11.8,17.4,27.7,0,5,10,15,20,25,30,35,非鳞癌患者,腺癌、不吸烟患者,NCCN 2014,NCCN 2014,KCSG,韩国癌症研究协
9、作组：多中心、随机、开放、III期研究,二、三线治疗,主要入组标准,肺腺癌，包括BAC不吸烟 (总吸烟数100支)IIIB期或IV期既往接受过含铂化疗,易瑞沙组较培美曲塞组显著延长PFS，中位PFS是培美曲塞组的3.2倍,易瑞沙组客观缓解率显著高于培美曲塞组,易瑞沙组的疾病控制率高于培美曲塞组,结论,在经临床选择的NSCLC患者中(韩国、腺癌、不吸烟)，易瑞沙二线治疗显著优于培美曲塞，耐受性良好,INFORM,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,维持治疗,INFORM：基线特征 (ITT),分层分析因素,Zhang L, et al. 2011 A
10、SCO Abstract 7511.,INFORM：PFS (ITT),Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,INFORM：PFS (腺癌亚组),AstraZeneca Data On File.,NCCN 2014,NCCN 2014,NCCN 2014,与化疗的联合,*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: p
11、atients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51),TKI与化疗的联合应用能够带来更长的O
12、S,OPTIMAL研究OS分析,对于EGFR突变阳性患者，在TKI的基础上加上化疗能够有更长的OS,联合方式,插入、同步、序贯,EGFR-TKI耐药后的治疗策略,获得性耐药机制的分类,Sequist et al. Sci Transl Med 2011, Adapted; Sequist, ASCO 2012.,推荐在进展后的二次取样检测,Yang JJ, et al. Lung Cancer 2013; 79:33-39.,EGFR-TKI耐药处理共识,新药：第三代EGFR-TKI：选择性突变,EGFR 基因检测进展,检测方法：ARMS 、测序、 变性高效液相色谱法检测人群：腺癌；鳞癌（考虑
13、，突变率10%）。检测标本：肿瘤组织、胸水、血液。检测项目：EGFR18、19、20、21 EML4-Alk k-ras,女性、64岁,病例一,2014-05-26,2014-05-27,查到腺癌细胞,胸水脱落细胞学检查,查到癌细胞,胸水细胞蜡块400x,2014-05-27,胸水细胞蜡块 400x,2014-05-27,Exon19del 突变；20、21为野生型,吉非替尼 250mg qd,2014-06-04,基因突变检测,2014-06-04,用吉非替尼前,2014-7-9,用吉非替尼1个月后,病例二,女性、64岁,2013-5-28,用吉非替尼前,2013-7-1,用吉非替尼后,2013-8-26,2013-11-26,2014-02-26,2014-06-25,病例三,男性、56岁,Exon19del 突变；20、21为野生型,用吉非替尼前,化疗+吉非替尼序贯后,小 结,EGFR-TKI是晚期NSCLC EGFR突变阳性患者的首选治疗。EGFR-TKI可用于NSCLC的二、三线及维持治疗。对于EGFR-TKI耐药的患者需按不同临床类型进行处理，对仅有影像学PD（无症状PD）的患者，可继续应用EGFR-TKI并从中获益。T790M是EGFR-TKI耐药的主要机制，三代EGFR-TKI可有效克服T790M耐药。,谢 谢,
