1、2018/7/27,1,糖 尿 病(diabetes mellitus,DM),山东大学齐鲁医院内分泌科任建民,2018/7/27,2,概述,糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由遗传和环境共同引起以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征。高血糖是由于胰岛素（insulin,INS）分泌或作用的缺陷，或者两者同时存在而引起。除碳水化合物外，尚有蛋白质、脂肪、核酸等代谢异常。久病可引起多系统急、慢性并发症。,2018/7/27,3,近30多年来我国糖尿病患病人数快速增长，患病率已达11.6%,a：诊断标准为空腹血浆血糖130mg/dl或（和）餐后2h血糖200mg/dl或（和）OGTT
2、曲线上3点超过诊断标准0125，30190，60180，120140，180125（mg/dl），其中0、30、60、120、180为时间点（分），30或60为1点；血糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为100g；b：糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）* 城市患病率,患病率(%),2018/7/27,4,糖尿病分类,糖尿病病因学分类(1999年WHO标准)1型糖尿病(胰岛素细胞破坏导致 胰岛素绝对缺乏) A. 免疫介导性 B. 特发性2型糖尿病(胰岛素抵抗为主，伴有 胰岛素分泌不 足),2018/7/27,5,其他特殊类型糖尿病: A. 细胞功能的遗传缺陷: 染色体12
3、肝细胞核因子1(HNF1)基 因，即MODY3基因 染色体7 葡萄糖激酶(GCK)基因， 即MODY2基因 染色体20 肝细胞核因子4(HNF4)基 因，即MODY1基因 线粒体DNA 常见为tRNALeu(UUR)基因nt 3243 AG突变,2018/7/27,6,其他特殊类型糖尿病:B. 胰岛素作用的遗传缺陷: A型胰岛素抵抗、矮妖精貌综合症、Rabson- Mendenhall综合症、脂肪萎缩性糖尿病及其他C. 胰腺外分泌病变；胰腺炎、创伤 / 胰腺切除手 术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺病及其他,2018/7/27,7,D.内分泌腺病：肢端肥大症、Cushing
4、综合症、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺机能亢进症、生长抑素 瘤、醛固酮瘤及其他 ；E. 药物及化学诱导：Vacor(杀鼠剂)、戊脘脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、-肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠和a -干扰素及其 他F. 感染：先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他；G. 免疫介导的罕见病类：僵直综合症，抗胰岛素受体抗体及其他;,2018/7/27,8,H. 伴糖尿病的其它遗传综合症：Down综合症、 Turner综合症、Klinefelter综合症、Wolfram 综合症、Friedrich共济失调、Wuntington舞蹈病、Laurence-Moon-Beidel综合症、
5、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Will综合症及其它,2018/7/27,9,GDMgestatioal diabetes mellitus,在确定妊娠后发现的各种程度的 葡萄糖耐量减低(IGT)或明显的糖尿病， 不论是否使用胰岛素或仅用饮食治疗，也 不论分娩后这一情况是否持续，均认为是 妊娠糖尿病。,2018/7/27,10,DM病因及发病机理-T1DM,1型糖尿病的发生、发展可分为6个阶段: HLA多态性 遗传易感性 （遗传因素） 染色体11p15胰岛素基因区:IDDM2 多基因易感性启动自身免疫反应,2018/7/27,11,DM病因及发病机理-T1DM,动物实验 virus 流
6、行病学调查 抗体检测启动自身免疫反应 milk:（环境因素） high Calorie vice-diet:,遗传易感性,免疫学异常,2018/7/27,12,DM病因及发病机理-T1DM,ICA-Ab:insulin-cell autoantibody免疫学异常 IA-Ab:immune- auto antibody GAD-Ab:glutamic acid decarboxylase antibody,启动自身免疫反应,进行性胰岛B细胞功能衰退,2018/7/27,13,DM病因及发病机理-T1DM,进行性胰岛B细胞功能衰退,B细胞分泌胰岛素第1时相减低，并逐渐消失,B细胞受损，逐渐凋亡,
7、临床糖尿病,残存少量B细胞,A、D、PP细胞,典型T1DM,2018/7/27,14,DM病因及发病机理-T2DM,胰岛素分泌缺陷,高血糖,肝糖输出,葡萄糖摄取利用,胰岛素敏感性,2018/7/27,15,DM病因及发病机理-T2DM,遗传因素： （1）单基因病：MODY、MDM ,et al； （2）多基因病：主效基因微效基因,2018/7/27,16,DM病因及发病机理-T2DM,环境因素： （1）西方化的生活方式 （2）体育锻炼减少 （3）肥胖发生率增加 （4）生活跨度增加(生活节奏增快) （5）人口老龄化加剧,2018/7/27,17,2018/7/27,18,DM病因及发病机理-T2
8、DM,遗传因素,环境因素,胰岛B细胞功能减退胰岛素敏感性降低,T2DM,IGT or IFG,5%12% per year,2018/7/27,19,临 床 表 现1,糖代谢紊乱代谢紊乱症侯群 脂代谢紊乱 蛋白质代谢紊乱,T1DM与T2DM的区别,2018/7/27,20,临床表现,代谢紊乱症侯群： 典型表现“三多一少” 多尿（diuresis） 多饮（polydipsia） 多食（polyphagia ） 消瘦（slim down） 1型糖尿病典型症状明显 2型糖尿病症状轻、不典型,2018/7/27,21,临 床 表 现,自然病程和临床阶段 1型糖尿病 临床前期：B细胞功能逐渐减退 发病初
9、期： 三多一少症状，酮症 中后期：慢性并发症 正常糖耐量（NGT） 血糖稳定机制损害（IGH） 糖尿病 （DM）,2018/7/27,22,2型糖尿病 年龄大，首发症状多种多样，三多一少不典型，皮肤、外阴骚痒，查体 ，下餐前低血糖，无酮症倾向。 大血管并发症,2018/7/27,23,代谢紊乱表现 全身：体力减退、乏力、精神萎靡等 心血管：非特异性心悸、气短，心率紊乱 消化系统：食欲亢进，恶心呕吐 泌尿生殖：多尿，高神或等渗尿，月经稀少 精神神经系统：忧虑急躁,2018/7/27,24,慢性并发症和合并症 糖尿病急性并发症 糖尿病慢性并发症,2018/7/27,25,Complications
10、 of DM,Acute complicationsChronic complications,2018/7/27,26,Acute Complications of DM,DKAHHS,2018/7/27,27,Chronic Complications of DM,Blood vascular complicationsNeuropathyDiabetic FootDiabetic ophthalmopathy,2018/7/27,28,Complications of DM,heart macro-vessels brainBlood vascular limb complication
11、s micro-vessels kedney:DN retina:DR,2018/7/27,29,糖尿病肾病(DN),DN是糖尿病(DM)慢性微血管病变的一种重要表现，是DM致残、致死的重要原因T1DM约有40死于DN尿毒症；T2DM DN发生率约20，严重性仅次于心脑血管病在欧美国家，因DN已导致慢性肾功能不全而需血液透析或肾移植的患者，占透析及肾 移植的1/3；在我国，人数也占相当大的比例,2018/7/27,30,表 糖尿病肾损害的临床与病理联系 分 期 GFR UAE 血压 主要病理改变期 肾小球高滤过期 正常 正常 肾小球肥大期 间断白蛋白尿期 或 休息正常 多数 肾小球系膜基质 正
12、常 运动后 正常 增宽，GBM增厚期 早期糖尿病肾病期 大致 持续 正常 上述病变加重 正常 尿蛋白(-) 或 期 临床糖尿病肾病期 渐 尿蛋白(+) 上述病变更重 大量蛋白尿 部分肾小球硬化 期 肾功能衰竭期 大量蛋白尿 肾小球硬化荒废逐渐 注 GFR: 肾小球滤过率； UAE：尿白蛋白排泄率； GBM：肾小球基底膜,2018/7/27,31,糖网病新失明病人主要原因 致病因素：病情、病程、发病年龄 病程5年内：眼底病变不常见 病程10年：50眼底病变 病程20年：8090眼底病变,糖尿病视网膜病变(DR),2018/7/27,32,DR分型,单纯性 有微动脉瘤、小出血点 有黄白色硬性渗出、
13、出血 有白色软性渗出、出血斑 增殖性 有新生血管、玻璃体出血 有新生血管和纤维增生 并发视网膜脱离,2018/7/27,33,Complications of DM,Peripheral Diabetic -neuropathy Neuropathy Central -neuropathy,sensory neuropathymotor neuropathyvegetative neuropathy,2018/7/27,34,实验室检查指标,糖代谢：脂质代谢：蛋白质代谢：核酸代谢：,2018/7/27,35,实验室检查糖代谢,血糖：空腹血糖，餐后2小时血糖，任一点血糖糖基化血红蛋白（GHbA1
14、c）:a,b,c糖基化血浆白蛋白（FA）：酮体：OGTT：方法、结果判定尿糖,2018/7/27,36,实验室检查脂质代谢,血脂谱： TG CH LDL-CH HDL-CH,2018/7/27,37,实验室检查胰岛功能,血清胰岛素：血清C肽：胰岛素释放试验：,2018/7/27,38,DM诊断,诊断标准：病学诊断：原发或继发？DM类型：分期诊断：并发症或合并症诊断：,2018/7/27,39,DM诊断诊断标准,血浆血清葡萄糖分类 Normal IFG /IGT DMFBG 7.0 (110mg/L) 110126 126P2hBG 11.1 (140mg/L) 140200 200,2018/
15、7/27,40,DM诊断鉴别诊断1,原发性与继发性DM鉴别： 垂体、甲状腺、胰腺外分泌病、 肾上腺疾病（皮质、髓质）、医源性 DM。药物对糖耐量的影响： 糖皮质激素主要。,2018/7/27,41,DM诊断鉴别诊断2,尿糖阳性的鉴别：肾糖阈降低；一过性餐后高血糖：甲亢、胃空肠吻 合术后、全胃切除术后等；弥漫性肝病：应急状态：药物影响；果糖、乳糖、半乳糖等,假阳性,2018/7/27,42,DM 治疗-具体措施,DM治疗的五驾马车DM教育：饮食治疗：运动治疗：药物治疗：自我检测：,basic,2018/7/27,43,DM 治疗-饮食治疗的原则,合理控制总热量目标： 维持理想体重 （理想体重身高
16、cm105） 肥胖者减轻体重 消瘦者增加体重,成人糖尿病热能供给量（ kcal / kg . d ）,2018/7/27,45,饮食治疗的原则碳水化合物（CHO）,占总热量的 50% 60% ，约200 400 g/d食物中的 CHO 分类双糖精制糖（含90%）多糖谷类（含80%）、根茎类（含20%）单糖水果类（含10%）蔬菜类 CHO 含量为 14%,2018/7/27,46,饮食治疗的原则脂 肪, 总热量的 30%，约 0.6 1.0 g/kg.d MUFA：橄榄、花生、坚果脂肪 PUFA：植物油 SFA ：动物脂肪、椰子油、棕榈油胆固醇摄入量 300 mg/d,2018/7/27,47,
17、饮食治疗的原则蛋白质,占总热量的 10%20%成人：0.81.2g/kg.d儿童：1.21.5 g/kg.d孕妇、乳母：1.21.5g/kg.d高血压+微量蛋白尿者0.8g/kg.dIDDM+持续性蛋白尿者0.6 g/kg.d优质蛋白质：动物蛋白至少占 1/3,饮食治疗的原则餐次分配,定时定量早中晚1/31/31/31/52/52/5应用胰岛素或易出现低血糖者： 正餐之间或临睡前加餐：占总热量 510% 每餐营养素要均匀搭配：CHO+F+Pro+Fib,2018/7/27,49,运动治疗规律运动的益处1,促进血液循环；缓解轻中度高血压；有助于2型糖尿病病人减轻体重；提高胰岛素敏感性，减轻胰岛素
18、抵抗；改善血糖代谢；降低1型糖尿病病人胰岛素的用量；,2018/7/27,50,运动治疗规律运动的益处2,降低LDL和TG，提高HDL减少血小板凝集因子，降低血栓形成 机会减少患心血管疾病的危险改善心肺功能，促进全身代谢增加肌肉的力量和灵活性使身材匀称，自我感觉健康有活力,2018/7/27,51,运动治疗不宜运动的情况,合并糖尿病急性并发症；糖尿病视网膜病变，有眼底出血倾向；心肺功能不全，血压过高未控制；心、脑梗塞急性期（新近发现）；其它严重伴随症、并发症。,2018/7/27,52,运动治疗运动的原则,因人而异：即运动方式的选择必须个体化-运动类型、强度、持续时间和频率的选择，取决于病人的
19、年龄、疾病及身体状况、目前血糖控制状况和生活方式。适可而止；循序渐进；持之以恒,2018/7/27,53,口服降糖药（OHAs）,磺脲类（sulfonylreas,SUs）:苯甲酸衍生物类:双胍类（biguanides）:噻唑烷二酮类:葡萄糖苷酶抑制剂:,胰岛素促泌剂,胰岛素增敏剂,2018/7/27,54,磺脲类降血糖作用机理,主要刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合使K 通道关闭，膜电位改变Ca2+通道开启， 胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌胰外效应 肝脏胰岛素抵抗减轻 外周(肌肉)胰岛素抵抗减轻,2018/7/27,55,磺脲类分类,第一代磺脲类 甲磺丁脲（Tolbu
20、tamide, D860） 氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类 格列本脲(Glibenclamide,优降糖) 格列齐特(Gliclazide,达美康、优达灵) 格列吡嗪(Glipizide,美吡哒) 格列喹酮(Gliquidone,糖适平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利),2018/7/27,56,磺脲类：药代、药效、剂量比较,SU 药效时间 半衰期 降糖强度 剂型 每日剂量 分次/日 (h)(h) (mg/片) (mg)甲磺丁脲 610 48 + 500500-30002-3格列本脲 1624 1016 + 2.52.5-151-2格列齐特 1224 12
21、+ 80 80-2402格列吡嗪 82424 + 5 2.5-301-3格列喹酮 481.5-3 + 30 15-902-3格列波脲 1224 8 + 25 12.5-751-3,2018/7/27,57,Sus适应症、反指征,T2DM（适应症）： 单纯饮食控制、运动治疗不能满意控制血糖者 应用胰岛素量30U/d但不敏感者反指征： T1DM； T2DM合并急性并发症或合并症； 应急状态、手术； 妊娠； 肝肾功能不全慎用或不用、过敏者,2018/7/27,58,磺脲类安全性及副作用的处理,磺脲类主要副作用为低血糖（其他）进餐延迟；体力活动加剧，尤其二者兼有药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖低血
22、糖一般不严重，进食大多可缓解年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)可发生严重低血糖，甚至死亡,2018/7/27,59,二甲双胍降血糖作用机理,增强机体对胰岛素的敏感性；加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取；抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出；减少肠道葡萄糖吸收；不刺激胰岛素分泌；增加纤溶作用，抑制纤溶激活物抑制物（PAI）；单独应用不引起低血糖。,2018/7/27,60,二甲双胍适应症,2型糖尿病肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜；SUs继发性效差的T2DM改用或加用 此药；T1DM，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量。,2018/7/
23、27,61,二甲双胍副作用,最常见的为消化道反应腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食；最重要的为乳酸性酸中毒肾功能减退、老年人等情况应加警惕。,2018/7/27,62,葡萄糖苷酶抑制剂作用机理(glucosidase inhibitor),抑制葡萄糖苷酶，此酶将小分子复合糖分 解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收；延缓肠道碳水化合物吸收，降低餐后高血糖；减轻餐后高血糖对细胞的刺激作用；增加胰岛素敏感性 。,2018/7/27,63,阿卡波糖适应症,用于2型糖尿病治疗；可单独应用；也可与SUs或二甲双胍联合应用，提高疗 效，改善上二类药物的效果(UKPDS证明)；对用胰岛素治疗的1型糖尿病血糖不稳定者，
24、可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生；,2018/7/27,64,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加；在就餐时，与第一口饭同时嚼服，过早或过迟服药降低效果；开始时每日23次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mg Tid；老年人用量酌减。,2018/7/27,65,阿卡波糖副作用,主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻；经数周后，小肠中、下段葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收， 不到达结肠， 消化道反应即减轻、 消失。,2018/7/27,6
25、6,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮Thiazolidinediones，TZD,减轻外周组织对胰岛素的抵抗；减少肝中糖异生作用；激活PPARr(过氧化物酶体增生激活受体)PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录；促进外周组织胰岛素引起CLUT4介导的葡 萄糖摄取。,2018/7/27,67,噻唑烷二酮类的作用机制,胰岛素分泌减少,减少肝糖输出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes.
26、 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,2018/7/27,68,TZDs的适应症及效果,治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用；降低空腹及餐后血糖；单独应用可降低HbA1c约1，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多。,2018/7/27,69,TZDs副作用及禁忌症,常见副作用为头痛、头晕、乏力、恶心、腹泻；与磺脲类、胰岛素合用，部分病人可出现低血糖；部分病人可出现肝功能测验异常，少数可发生严重肝损害，因此在用药前应检查肝功、治疗中定期复查，并警惕肝功受损的表现。有肝损害者禁用；体重增加、下肢水肿。,
27、2018/7/27,70,1922年Banting & Best发现胰岛素(In)，并成功用于1型糖尿病 (DMI )伴DKA的治疗，开辟了以In治疗DMI的历史新纪元。但此种In为Ethanol 提取的粗制剂，所致副反应多。重结晶In：RI、NPH 、PZI 、 Semi-lente、Lente、Ultra-lente等相继问世。单峰(Single peak )In高纯/ MC 动物In与人In (Novolin / Humulin)人In类似物Mutant In ，Lyspro,胰岛素治疗（insulin treatment）,2018/7/27,71,胰岛素治疗适应症,T1DM；急性并发
28、症：DKA、 DNHS、LA、infection,et al；应急状态：AMI、脑血管意外、创伤等；并发DR、DN、神经病变、慢性消耗性疾病；围手术期；妊娠和分娩；T2DM经基础治疗及口服降糖药治疗未获得良好控制；继发性糖尿病；,2018/7/27,72,各种胰岛素的作用时间,时间（小时）,相 对胰岛素作 用,正规胰岛素，6-10 h,NPH（中效低精蛋白锌胰岛素 ）, 10-20 h,门冬、赖脯、赖谷胰岛素（短效速效）， 4-6 h,甘精胰岛素, 24 h,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,0,长效胰岛素，16-20 h,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,2018/7/27,73,谢谢大家！,
