1、本科毕业设计（20_届）细胞周期蛋白依赖激酶CDK2抑制剂的构效关系研究所在学院专业班级生物工程学生姓名学号指导教师职称完成日期年月1目录1引言111研究背景1111CDK2及其生理作用1112CDKS抑制剂112研究进展1132QSAR2133TRIPOS力场优化214VOLSURF软件及其参数215本论文的思路22分子计算321分子的构建和优化422VOLSURF参数的计算83结果与讨论831整个样本集分析832训练集分析1433预测集分析15致谢错误未定义书签。参考文献181摘要肿瘤是目前世界上引起人类死亡最重要病因之一，从生物学角度来看,肿瘤是一类细胞周期性疾病。基于细胞周期蛋白激酶（
2、CYCLINEPENDENTKINASE，CDKS在调节肿瘤细胞的增殖与死亡中所起的关键作用，CDKS抑制剂的研究是目前抗肿瘤药物研究与开发的热点之一。由于药物的水溶解度与其ADME过程有着密切联系，故本文利用VOLSURF软件来预测药物的水溶解度并测定有利于药物水溶解度的主要分子特征。被测化合物包括57个结构不同的CDK2抑制剂，通过偏最小二乘分析法（PLS），对其水溶解度的实验值与分子结构特征进行相关，得到了较好的实验结果（R209160，Q205354）。关键词CDK2；抑制剂；VOLSURF；水溶解度ABSTRACTTUMORISREGARDEDASONEOFTHEMOSTIMPORT
3、ANTCAUSEOFDEATHINTHEWORLDANDITISAKINDOFCELLCYCLICDISEASEINBIOLOGICALVIEWTHESTUDYOFCDKSINHIBITORSHASBEENONEOFTHEFOCUSINRESEARCHANDDEVELOPMENTOFNEWANTICANCERDRUGSFORTHETIMEBEING,OWINGTOTHEKEYROLECDKSPLAYEDINREGULATIONTUMORCELLPROLIFERATIONANDDEATHSINCEWATERSOLUBILITYOFDRUGSHASACLOSECONTACTWITHITSADME,
4、WEUSEDVOLSURFTOPREDICTWATERSOLUBILITYOFCDK2INHIBITORSANDDETERMINATEDTHEKEYMOLECULECHARACTERSTHATWEREGOODFORITSWATERSOLUBILITY57MOLECULESWITHDIFFERENTSTRUCTURESWERETESTEDWITHPLSTORELATETHEEXPERIMENTEDWATERSOLUBILITYWITHMOLECULECHARACTER,GETTINGABETTERRESULT（R209160，Q205354）KEYWORDSCDK2INHIBITORVOLSUR
5、FWATERSOLUBILITY11引言11研究背景美国和英国的3位科学家利兰哈特韦尔、提莫西亨特和保罗纳斯，在2001年了发现细胞周期蛋白依赖性激酶和细胞周期蛋白CYCLINS及其生理作用，CDKS作为催化的亚单位，是一类丝氨酸SER/苏氨酸THR激酶，作为细胞内重要的信号传导分子，它们通过参与到细胞周期的不同时期中去，促使细胞进行有序地生长、增殖、休眠或进入凋亡13。CDKS与其他激酶不同，其具有其独特性，必须和它们配对的CYCLINS构成二聚体复合物才能起到催化调节作用。细胞周期过程中，CYCLINS周期性连续的表达或降解，并分别连接到由它们瞬间活化的CDKS上，推动细胞跨越细胞周期各时
6、相转换的限制点或检验点细胞周期使细胞完成由G1SG2M各期的转换过程，在细胞分裂增殖的调控中处于核心地位。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKS），细胞周期蛋白以及它们的抑制剂之间的相互作用被视为很具有发展前景的攻克肿瘤治疗的抗肿瘤剂46。111CDK2及其生理作用蛋白依赖性激酶CDK2是调节细胞周期有序进行的重要蛋白，它是CDKS家族中的重要成员，它直接参与细胞周期G1/S限制点、S期DNA复制和中心体复制的调节，它的活性和功能的调节是细胞周期运转中的关键环节之一，与细胞癌变有着十分密切的关系。在细胞周期的有序调控中，CDK2可分别与CYCLINE和CYCLINA结合,可分别在G1/S期和S期中发
7、挥作用。CDK2与CYCLINE结合,磷酸化其底物蛋白，使DNA的合成得以进行，并使细胞由G1期进入S期。在细胞增值的过程中，DNA受到损伤或出现错误时，其复制是不被允许的。这是因为在高等真核细胞中，当上述情况发生时，CDK2CYCLINE复合物就会失去激酶的活性，细胞增值就停留在G1期。当细胞由G1期进入S期后,CDK2转而与CYCLINA结合,调控S期并推进细胞由S期越过限制点进入G2期78。因此，细胞中CDK2在调节细胞的周期中发挥着无比重大的作用，其在细胞中的含量也是随着细胞周期的推进而周期性变化的。而CDK2抑制剂选择性地调节激酶的活性，对调控细胞周期和肿瘤的发生有着重大的意义。11
8、2CDKS抑制剂CDKS抑制剂主要有两种,一类是生物抑制剂,另一类是CDKS化学抑制剂。生物抑制剂均为低分子量蛋白质,分别由不同的结构基因所表达。目前共发现有七种,根据结构功能的差异分为两大类一类称双重特异家族,包括P21、P27、P57，另一类叫锚蛋白家族,包括P15、P16、P18、P19912。近几年来,随着对分子晶体结构的深入了解，人们已经能够进行分子模拟研究,设计开发高效的、选择性强的CDKS化学抑制剂，并且取得了突破性的进展，并且已有部分药物进入了临床实验阶段。12研究进展近年来,通过传统方法、高通量筛选1314以及理想药物设计技术等已经获得一系列CDKS小分子抑制剂，国内外已经有
9、很多关于CDKS抑制剂的报道15，冯漫修在其导师彭文烈的指导下发现咔啉生物碱DH272对CDK2有相当强的抑制作用，这类药物正在临床实验阶段。孙倪悦、陆涛16等人用分子对接研究了吲哚咔唑类细胞周期蛋白激酶抑制剂的选择性。这些CDKS抑制剂都是良好的ATP三磷酸腺苷竞争抑制活性。但是影响药物合理吸收的另外一个因素是药物的水溶解度，溶解度会影响药物的吸收、生理活性、稳定性等。目前，增加药物水溶解度17、18的方法已有很多并且用于实际。13研究方法131计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计19（COMPUTERAIDEDDRUGDESIGN）是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受
10、体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。其一般原理是，首先通过X2单晶衍射等技术获得受体大分子结合部位的晶体结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的较好的先导化合物。132QSAR定量构效关系QUANTITATIVESTRUCTUREACTIVITYRELATIONSHIP,QSAR是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量地研究小分子与生物大分子相互作用
11、以及小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性小分子的合理设计，其实质是从已知的大量待试数据中提取有关结构活性关系的信息，发现规律，从而应用于预测、预报未知小分子的活性。一般的，QSAR2021的基本过程包括以下几个方面收集小分子化合物的活性数据。收集化合物的相关知识，包括动力学等方面的知识。提取用于描述化合物分子性质的参数。这些参数既可以是实验测定值，也可以是理论计算值。将收集到的化合物活性数据及提取得到的分子性质参数汇聚。选择合适的建模手段。其中包括线形建模法和非线形建模法。建立模型，评价该模型的品质，特别注意避免出现过拟合
12、现象。模型的验证。133TRIPOS力场优化将文献中已知水溶解度的57个化合物小分子用SYBYL73软件包中的TRIPOS力场进行部分力场优化，分子荷载用GASTEIGERHCKEL电荷。14VOLSURF软件及其参数VOLSURF软件由意大利佩鲁贾大学化学计量学实验室的CRUCIANI和瑞士洛桑大学药物化学研究所的CRIVORI联合开发，于2000年投入市场。描述小分子化合物物理化学性质的一般描述符主要有分子量、氢键供体和受体、亲脂性、疏水性等。VOLSURF软件选择了GRID计算机软件，该软件能够从能量水平上计算分子周围的一些化学基团与目标分子相互作用的计算方法来构建3D分子相互作用立场（
13、MOLECULARINTERACTIONFILED,MID。GRID力场常用的探针有亲水、疏水和羰基探针。水探针是用来模拟溶解和去溶解的过程，疏水探针是用来模拟生物膜和药物分子的疏水性相互作用。羰基探针是用来模拟生物膜和药物分子间的氢键相互作用的。15本论文的思路本实验将对57个CDK2抑制剂小分子进行了研究，其结构通式如下图1所示。其中，R1、R2、R3、R4、R5分别表示不同的取代基团，形成57个结构各异的化合物。3表1VOLSURF软件的描述符及其相应的化学含义TABLE1VOLSURFSCHEMICALDESCRIPTORSANDTHEIRCORRESPONDINGMEANING描述符
14、定义V水探针可达到的表面积所包围的体积S水探针围绕靶标分子滚动时可接触的表面积R分子表面褶皱程度G分子球形性和柔性W118IW1IW8相应探针和靶标分子在8个能力水平相互作用产生的区域分子量中心和亲水性区域的不平衡性CW1CW8容量因子亲水区/分子表面积EMIN1EMIN8相应探针与分子间相互作用的最小能量值D1D8相应探针与靶标分子在8个能量级水平相互作用产生的疏/亲水性区域ID1ID8分子量中心和疏/亲水性区域的不平衡性A两亲距从疏水性区域中心到亲水性区域中心的向量CP临街堆积参数，表示疏水部分与亲水部分的比值HL1HL2亲水区/疏水区的平衡值C1C8相应探针与靶标分子在8个能量级水平上的
15、相互作用BV分子最佳疏水体积HB氢键结合能力POL分子极化率ELON分子最大扩散范围DIFF分子的扩散系数EEFR最大扩散范围和固定区域最大扩散范围的比率图1CDK2抑制剂的结构通式FIG1THEGENERALSTRUCTUREOFCDK2INHIBITORS我们将首先使用SYBYL73软件中的BUILD模块来构建CDK2抑制剂小分子的三维结构，并用分子力学方法进行能量优化，使得各个小分子的结构更加合理。再用VOLSURF软件计算分子的三维结构参数，并用软件自带的主成分分析法（PCA）和偏最小二乘分析（PLS）方法建立构效关系，由此得到的模型起到一个很好的预测作用。通过计算机辅助药物设计的使用
16、，可以大大加快CDK2抑制剂类药物的研制速度。同时，还在一定程度上节省了药物设计开发所需要的人力、物力、财力，有着较好的发展前景。2分子计算421分子的构建和优化本实验对57个CDK2抑制剂进行研究，来源于文献22、23其结构式见表2表2CDK2抑制剂结构式TABLE2STRUCTURESOFCDK2INHIBITORSNOCOMPOUNDSTRUCTURENOCOMPOUNDSTRUCTURENOCOMPOUNDSTRUCTURE1234567891011121314151617181920215222324252627282930313233343536373839404142643444
17、54647484950515253545556577表3CDK2抑制剂小分子的水溶解度（PH7）TABLE3WATERSOLUBILITYOFCDK2INHIBITORSNOEXPLOG（1/SMMOL/LPLSMODELSOFWATERSOLUBILITYLOG（1/S）12CALCDCALCDPRED106405707121120123342142322212232272345145147141623522620378214209222199221213923321022910226190181112342602371211114115113156142169142232272251514
18、616315416069066058172032051521814316313919226214235202122622522921723422422170207180232342192452423319320025227229219262232132222723229137128136161150292252352233012312711831234219229320480310593300300968340024018350850710893600300133700150053800250243921915615240232234233411671311454211331214319921
19、41804445128226214203180197461661731644717118018848226230219492202252245051223221230191247208522122122255320819820854175152148551611721655623123323657229215201注释LOG（1/S）数值越大，代表CDK2抑制剂的水溶解度越差，其药效就会相应的下降；数值越小，其相应的水溶解度就越强，就越利于药物的吸收过程。22VOLSURF参数的计算用VOLSURF2427软件来计算已经用TRIPOS力场优化好的57个化合物的分子参数，使用5个探针（亲水探针O
20、H2，疏水探针DRY，羰基氧探针O，胺基氢探针N1，探针BOTH）与目标分子相互作用，来计算其三维分子场。在八个不同的能量级别上来计算探针与目标小分子的相互作用，结果产生了117个与探针相关的VOLSURF参数，各个参数的具体名称见表1。抑制剂小分子的结构参数以及这些结构参数与溶解度之间的关系采用主成分分析PCA和偏最小二乘分析PLS进行处理。模型的潜变量数用留一交叉验证方法得到。得到了一个包含整个样本集的模型1和一个包含有50个样本的训练集2。3结果与讨论31整个样本集分析整个样本集的57个化合物小分子，使用5个探针（亲水探针OH2，疏水探针DRY，羰基氧探针O，胺基氢探针N1，两亲探针BO
21、TH）与目标小分子相互作用，通过主成分分析和偏最小二乘分析，共产生9117个参数。其中，极化率（PLO和分子量MW与所采用的探针无关，只与分子本身结构有关。PLS分析表明，当主成份在7时，模型的相关性为R209160，计算的标准偏差是SDEC02121，留一交叉验证结果表明模型的预测能力为Q205354，SDEP04987，如图3所示。该化合物的水溶解数据的实验值LOG（1/S）与计算值见表3，两者之间的相关性见图2。主成分分析（PCA）显示变量信息主要集中在前四个主成分里，四个主成分可以解释5879的信息量，从第一到第四主成分信息量分别为2302，2015，832，730。其中前两个主成分所
22、包含的信息量最为丰富。图2抑制剂小分子水溶解度实验值和计算值的关系FIG2THERELATIONSHIPBETWEENTHEEXPERIMENTEDVALUEANDTHECALCULATEDVALUEOFINHIBITORS图3模型1主成分数与R2和Q2的关系FIG3THERELATIONSHIPBETWEENTHENUMBEROFCOMPOUNDSANDTHER2ANDQ2INMODEL110药物的水溶解度对药物的ADME过程起着至关重要的作用。图4显示出了全部抑制剂小分子的水溶解度的能力，蓝色线区域左边的部分显示的是水溶解度较差的抑制剂小分子，从蓝色线到该区域的左下方，抑制剂小分子的溶解度
23、逐渐下降；蓝色区域和红色区域中间的部分显示的是有着中等溶解度的抑制剂小分子；红色区域右边的部分显示的是有着较强溶解度的抑制剂小分子，从红色线到该区域右上方，抑制剂小分子的溶解度逐渐增强。从图的左下角到右上角，抑制剂小分子的水溶解度是逐渐增加的。有着相同结构的小分子之间，其水溶解度相差不大，可用来预测有着相同结构的小分子的大致水溶解度。图4模型1的PLSSCORES图FIG4PLSSCORESFIGUREOFMODEL1模型1的PLSLOADINGS图清晰地显示出了水溶解度Y1和117个参数之间的关系，如图5所示。Y1显示在图形的第一象限里，是各个参数综合的结果。在第一象限里的各个参数与Y1呈正
24、相关，在第一象限内，离原点越远的参数对水溶解度Y1的贡献越大。第三象限的各个参数和水溶解度Y1呈负相关，在此象限内，离原点越远的参数对水溶解度Y1越不利，如由OH2探针形成的参数VOH2和ROH2,这也和常识一致，分子的体积越大，其溶解度反而下降。11图5模型1的PLSLOADINGS图FIG5PLSLOADINGSFIGUREOFMODEL1图6模型1的PLSLOADING图FIG6PLSLOADINGFIGUREOFMODEL112117个参数及其系数见图6，其意义如下，140为水探针（OH2）产生的参数，分别为V、S、R、G、W1W8、BV11、BV21、BV31、BV12、BV22、B
25、V32、IW1IW8、CW1CW8、EMIN1EMIN3、D12、D13、D23；4168为疏水探针（DRY）产生的参数，分别为D1D8、BV11、BV21、BV31、BV12、BV22、BV32、ID18、EMIN1EMIN3、D12、D13、D23；6972分别为参数HL1、HL2、A、CP；7388为羰基氧探针（O）产生的参数分别为W1W8、HB1HB8；8996为两亲（BOTH）产生的参数，为W1W8；97112为胺基氢探针（N1）产生的参数，为W1W8、HB1HB83。同时还产生ELON、EFFR和DIFF三个参数。另外还产生了两个与探针数目和类型无关的参数分子极化率（POL）和分子
26、质量（MW）。从图6可以看出，由水探针（OH2）产生的一系列参数分子体积V、表面积S、表面褶皱程度R等与抑制剂小分子的水溶解度呈负相关，表明分子的体积越大、表面积越大、褶皱程度越大，化合物小分子的水溶解度越小。亲水性参数W1OH2、W5OH2、W6OH2、W7OH2及W8OH2与化合物小分子的水溶解度呈负相关，而W3OH2、W4OH2与小分子的溶解度呈正相关，可以说明亲水探针与目标分子在1、5、6、7以及8能量级上相互作用产生的亲水区域较小，对CDK2抑制剂小分子的溶解度有抑制作用。相反的，在第3和第4能量级上（W3OH2和W4OH2）产生的疏水区域较小，对化合物小分子的溶解度具有促进作用。而
27、在第2能量级上对化合物小分子的水溶解度的贡献不大。相互作用能矢量IW1OH2IW5OH2参数与化合物小分子的水溶解度呈负相关，表明在15能量级上分子量中心与亲水区位置的不平衡性越强，对化合物小分子的水溶解度有抑制作用，而IW6OH2IW8OH2参数与化合物小分子的水溶解度呈正相关，说明在68能量级上分子量中心与亲水区位置的不平衡性越强，对化合物小分子的水溶解度越有促进作用。容量因子CW1OH2CW5OH2与化合物的活性成负正相关，表明单位面积上的亲水区域越大，对抑制剂小分子的水溶解度越有促进作用。水探针与分子相互作用产生的三个局部最小能，EMIN1OH2、EMIN2OH2和EMIN3OH2为化
28、合物小分子的水溶解度呈正相关，表明分子在1、2、3点上的能量越高，就越能抑制化合物小分子的水溶解度，而在3上的作用最为明显。D12OH2、D23OH2参数与化合物小分子的水溶解度呈正相关，表明分子内与亲水探针相互作用的1，2和2，3两点间的局部能量距离越大，对抑制剂小分子的水溶解度越有利；相反的，D13OH2与化合物活性呈负相关，表明分子内与亲水探针相互作用的1，3两点间的局部能量距离越大，对抑制剂小分子的水溶解度越不利。由疏水探针（DRY）产生的一系列参数分子疏水性区域参数D1D4与化合物小分子的水溶解度呈负相关，说明相互作用产生的分子疏水区域越大，目标分子的水溶解度就越低；疏水参数在第58
29、能量级上产生的作用却带来相反的结果。疏水性区域的相互作用能矢量ID3DRYID5DRY与化合物的活性存在负相关，说明在3、4、5能量级上分子量中心与疏水区域中心之间的不平衡对化合物的活性是不利的，而ID1ID6与化合物小分子的水溶解度呈正相关，说明疏水区域的相互作用在第16能量级上分子量中心与疏水区域中心之间的不平衡对化合物小分子的水溶解度有利。EMIN1DRYEMIN3DRY与活性呈负相关，表明疏水探针与靶标分子相互作用产生的局部能量越高对其水溶解度就越不利。D12DRY、D13DRY参数与化合物小分子的水溶解度呈正相关的关系，表明分子内与疏水探针相互作用的1，2两点局部能量和1，3亮点局部
30、能量之间的距离越大，对抑制剂的水溶解度越有利。而D23DRY参数与化合物小分子的水溶解度呈负相关性表明分子内与疏水探针相互作用的2，3两点局部能量之间的距离越大，对抑制剂小分子的水溶解度越不利。羰基氧探针（O）产生的参数W1O、W2O与活性成正相关，说明氧负探针与目标分子在1，2能量级上相互作用产生的亲水区域越大，对CDK2抑制剂的水溶解度有促进作用；相反的，W3O与活性成负相关，氧负探针与目标分子在3能量级上相互作用产生的亲水区域越大，抑制CDK2抑制剂的水溶解度。13亲水性亲脂性平衡参数HL1与化合物小分子的水溶解度呈正相关，表明在相应的能量下，亲水性区域越大，疏水性区域越小，抑制剂小分子
31、的水溶解度就会越好。而参数HL2与化合物小分子的水溶解度呈负相关，表明在相应的能量下，亲水性区域越大，疏水性区域越小，抑制剂小分子的水溶解度就会越好。两亲矩A与化合物小分子的水溶解度呈强的负相关，说明越易穿透生物膜，生物活性越大。临界堆积参数CP与水溶解度呈正相关，表明疏水部分体积越大，长度越短，亲水部分表面积越小，对化合物的活性越不利。分子量MW与化合物小分子的水溶解度呈负相关，表明分子量越大，分子的水溶解度越弱。总而言之，化合物小分子的亲水疏水性、体积、表面积、形状、分子量及氢键分子的大小、形状、极性、疏水性及两者间的平衡等都与CDK2抑制剂小分子的水溶解度之间都存在着一定的关联。图7小分
32、子6（左）和36（右）的DRY区域比较FIG7THEDRYREGIONCOMPARISONOFMOLECULENUMBER6LEFTANDNUMBER36RIGHT图8小分子6（左）和36（右）OH2区域的比较FIG8THEOH2REGIONCOMPARISONOFMOLECULENUMBER6THEFORMERANDNUMBER36THELATER图7和图8给出了化合物小分子6和36的疏水场图和亲水场图，从疏水场图中可以看出，36号小分子因为比6号小分子多了个五元环的取代基结构，使得分子内疏水区域增大而占主导地位，使其水溶解度降低，其LOG（1/S）为0。同时，从亲水场图中可以看出，由于6号
33、小分子R3取代基上的N原子取代3614号小分子相应位置上的C原子，使其在该区域的亲水性增强，进而水溶解度进一步增加，其LOG（1/S）为235。6号小分子的水溶解度远比36号小分子的水溶解度大，也能从图9和图10的比较中得出。图9中显示的是6号小分子的各参数对其水溶解度的贡献程度。大于零的参数越多，其值越大，则6号小分子相应的参数就比平均值越大。图10中，小于零的由水探针产生的参数较多，故其溶解度也会相应的较小。图96号小分子的PLSLOADING图FIG9PLSLOADINGFIGUREOFMOLECULENUMBER6图1036号小分子的PLSLOADING图FIG10PLSLOADING
34、FIGUREOFMOLECULENUMBER3632训练集分析根据模型L的PLS分析结果，采用MDC（MOSTDESCRIPTIVECOMPOUND）选择子集。该方法能够从整个样本集中选取最具有代表性的化合物作为子集。从57个化合物小分子中选取50个小分子作为训练集（模15型2），其余7个（NO006、012、017、027、033、048、056）作为模型2的预测集，首先对训练集的50个化合物小分子建立模型，即模型2当模型2的主成分数为7时，产生了117个参数，其模型相关性R093、预测能力为Q064、计算标准偏差（SDEC）为019、预测标准偏差（SDEP）为043。模型2对化合物小分子的
35、水溶解度计算值列于表3。117个参数及其系数见图6，117个参数意义如下，140为水探针（OH2）产生的参数，分别为V、S、R、G、W1W8、BV11、BV21、BV31、BV12、BV22、BV32、IW1IW8、CW1CW8、EMIN1EMIN3、D12、D13、D23；4168为疏水探针（DRY）产生的参数，分别为D1D8、BV11、BV21、BV31、BV12、BV22、BV32、ID18、EMIN1EMIN3、D12、D13、D23；6972分别为参数HL1、HL2、A、CP；7388为羰基氧探针（O）产生的参数分别为W1W8、HB1HB8；8996为两亲探针（BOTH）产生的参数，
36、为W1W8；97112为胺基氢探针（N1）产生的参数，为W1W、HB1HB83。同时还产生ELON、EFFR和DIFF三个参数。另外还产生了两个与探针数目和类型无关的参数分子极化率（POL）和分子质量（MW）。图11模型2的PLSLOADING图FIG11PLSLOADINGFIGUREOFMODEL2综上来看，整个样本集体所建立的模型1与训练集所建立的模型2的一致性较高。LOG（1/S）越大，表示CDK2抑制剂的水溶解度越差；LOG（1/S）越小，其相应的水溶解度反而越高。从图6和图11的比较可以看出，CDK2抑制剂小分子与分子本身的的亲水疏水性、体积、表面积、分子量及氢键分子的大小、极性、
37、疏水性及两者间的平衡等都存在着一定的关联。33预测集分析实验用所建立的CDK2抑制剂模型2对用MDC选取的7个抑制剂小分子进行预测，其相应的小分子化合物结构见表2。当模型2的主成分数为7时，预测结果最佳，预测标准偏差（SDEP）为043。预测结果见图12。16图12抑制剂小分子水溶解度实验值和预测值关系FIG12THERELATIONSHIPBETWEENTHEEXPERIMENTEDVALUEANDTHEPREDICTEDVALUEOFINHIBITORSWATERSOLUBILITY总结与展望蛋白依赖性激酶CDK2是调节细胞周期有序进行的重要蛋白质，它是CDKS家族中的重要成员，它直接参与
38、到细胞周期G1S限制点、S期DNA复制和中心体复制的调节中去，与细胞癌变有着十分密切的关系。本文重点从理论方面对CDK2抑制剂进行了理论方面的研究，利用VOLSURF参数对CDK2抑制剂的结构和其相应的水溶解度之间建立了模型，取得较好的结果（R209160，Q205354）。参数分析表明抑制剂小分子化合物的疏水部分体积越大，长度越短，亲水部分表面积越小，对抑制剂的水溶解越不利；但却越容易穿透生物膜，其生物活性越大。同时，CDK2抑制剂的溶解度与化合物小分子的亲水性、疏水性、体积、表面积、形状、分子量及氢键分子的大小、极性、疏水性及两者间的平衡等都存在着一定的关联。合理的临床药物要保证具有一定的
39、水溶解度，但这并不意味着就能一味地增加其水溶解度。同时还应考虑药物的渗透性，药物也应具备合适的亲脂性才能产生合适的吸收。尽管对ATP竞争性药物是否能达到选择性地治疗肿瘤的效果方面还存在着疑问,但是，一些抑制剂已经在临床阶段，并且随着对大量与肿瘤信号传导通路中的激酶相关的ATP拮抗剂的研究的经行，相信会有更多的抑制剂会被开发出来。寻找对CDKS作用特异性强、副作用小的化合物已经成为对该类药物的开发重点28、29。同时，计算机辅助药物设计的出现也大大加快了研制新药的进程，从理论角度出发，它可以在一定程度上有效地避免以前研究中的盲目性，能进行比较直观的设计，指导人们有目的地开发新药，节省17了新药开
40、发过程中的人力、物力和财力。通过计算机辅助药物设计的应用，可以能更好地对CDK2抑制剂的研究和开发，有较好的发展前景。18参考文献1李月彬,查锡良细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶抑制剂与肿瘤J生命的化学,1997,1748112陈广祥,陈丽细胞周期及其调控与肿瘤J临床军医杂志,2002,30678793邵荣光以细胞周期调控分子为靶点的肿瘤治疗J中国肿瘤,2005,14117067084王贵英,王士杰,李勇细胞周期调控因子与癌发生的关系J国外医学肿瘤学分册,2005,320114165邹向阳,李连宏细胞周期调控与肿瘤J国际遗传学杂志,2006,29170736李志琴,章静波细胞周期调控与肿瘤1J癌症进
41、展,2004,211461507李文赟,张磊,李福龙,等抗肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的研究进展J国外医药抗生素分册,2009,3031131208梁彬,邹向阳细胞周期蛋白依赖性激酶及抑制因子与肿瘤J中国实验诊断学,2006,1011137813809汪鑫,任晓岚,尤启冬,等细胞周期蛋白依赖激酶小分子抑制剂的研究进展J中国药师2006,9111052105410罗蕴,胡永洲细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂J中国现代应用药学,2003,20536036311郭婷婷,陆涛临床试验阶段的CDK抑制剂的研究进展J中南药学2008,6558659012李月彬,查锡良细胞周期蛋白依赖的蛋白激酶抑制剂与肿瘤
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