1、第十一章,免疫性溶血性贫血,第一节 新生儿溶血病,HemolyticDiseaseOfNewborn,定义,新生儿溶血病（HDN）是指母胎血型不合所致的或新生儿免疫性溶血性疾病。 胎儿从父方遗传所获血型抗原为母方所缺乏，分娩过程中该胎儿血型抗原进入母体，使母体产生抗该血型抗原的抗体（IgG类).当母体再次妊娠时，抗该血型抗原的抗体（IgG类）可通过胎盘进入胎儿血液循环，是胎儿在宫内或生后发生大量红细胞破坏，出现一系列溶血性征象的疾病。,一、发病原因,由于母亲的ABO血型或RhD血型与胎儿（或新生儿）的血型不合所致。RhD血型不合所致溶血常较ABO血型不合严重。,ABO血型系统,1901年，La
2、ndsteiner发现了人类的第一个血型系统ABO血型系统，含抗原成分不同将人的红细胞分成A、B、AB和O四种血型。 A型 B型 AB型 O型红细胞抗原血浆抗体,(一）、ABO血型不合 以ABO血型不合最常见，最多见的是母亲为O型，胎儿或新生儿为A型或B型。第一胎即可发病，分娩次数多，发病率越高，且一次比一次严重。也可见于母亲为A型，胎儿或新生儿为B型或AB型，或母亲为B型，胎儿或新生儿为A型或AB型，但少见。胎儿或新生儿为O型者，可排除HDN。,二、发病机制,胎儿由父方遗传来的显性抗原为母亲所缺乏，胎儿血因某种原因进入母体，母体产生相应的IgM抗体，当胎儿血再次进入母体，母体发生次发免疫反应
3、，产生大量IgG抗体，通过胎盘进入胎儿，是胎儿或新生儿发生溶血。,ABO血型不合溶血病,ABO血型不合溶血病主要见于O型母亲、A或B型胎儿。ABO溶血病可发生在第一胎，主要是由于食物、革兰阴性细菌、肠道寄生虫、疫苗等也具有A或B血型物质，持续的免疫刺激可使机体产生IgG抗A或抗B抗体，怀孕后通过胎盘进入胎儿体内可引起溶血。理论上。凡是以IgG性质出现的抗体都可以引起新生儿溶血病。只要0.1-0.2ml的胎儿红细胞进入母体循环就足可以使母亲致敏。 母婴ABO血型不合很常见，但发病者仅占少数。,（二）RhD血型不合 发病原因 RhD血型不合引起在我国的发病率较低。通常是母亲为RhD抗原阴性，胎儿为
4、RhD抗原阳性而血型不合，并引起溶血。一般第一胎不发病，而从第二胎起发病若RhD抗原阴性的母亲在第一胎前RhD阳性血液制剂的输注，则第一胎也可发病。,一、基本知识（一）Rh血型系统有5种抗原（D、C、c、E、e）；（二）凡带D抗原者称为Rh阳性，不带D抗原者称为Rh阴性；（三）Rh（D）阴性称为Rh阴性个体，汉族人中仅占0.34%；AB型Rh（D）阴性者则更为稀有，仅有4/万左右，媒体称之为“熊猫血”,一、基本知识（五）Rh抗体1. Rh抗体多由输血或妊娠产生，为IgG型；2. Rh阴性个体输1单位Rh（D）阳性红细胞，约80%在25个月以内产生抗-D；3. 也有人发现Rh（D）阴性个体输14
5、0ml Rh阳性红细胞，15%30%产生抗-D；,(二) Rh血型引起的新生儿溶血,Rh血型不合溶血病,多数是母亲为RhD抗原阴性，但RhD抗原阳性母亲的婴儿同样也可发病。第一胎发病率很低，第一胎处于初次免疫反应阶段。当再次妊娠第2次发生免疫反应时，仅需数天就可出现，主要为IgG能通过胎盘的抗体，并能迅速增多，故第二胎发病。若母亲有RhD抗原不合输血史，则第一胎也可发病。,外祖母学说,孕妇Rh阴性，孕妇自己在胎儿时期，孕妇的母亲（外祖母）的Rh阳性红细胞经胎盘反向流入胎儿体内而发生了初次免疫反应，当孕妇第一胎妊娠Rh阳性胎儿时，进入孕妇体内的胎儿红细胞刺激孕妇已致敏的淋巴细胞，引起免疫会反应，
6、产生足够Rh抗体，可导致第一胎发病。,临床表现,新生儿溶血病的临床表现轻重与缓急取决于抗原性的强弱、个体的免疫反应、胎儿的代偿能力和产前的干预措施等因素。RHD血型不合溶血病临床表现较为严重，进展快。 一般不发生在第一胎。ABO血型不合溶血病的临床表现多数较轻。 可发生在第一胎。,临床表现与体征,(一)贫血(二)黄疸(三)胎儿水肿(四)胆红素脑病(五)肝脾肿大,贫血,溶血病患儿有不同程度的贫血，以Rh溶血病较为明显。如血型抗体持续存在可导致溶血继续发生，患儿在生后35周发生明显贫血(Hb80g/L)，称晚期贫血，多见于未换血者和已接受换血的早产儿中。,黄疸,患儿黄疸出现早，一般在生后24小时内
7、出现黄疸，发展迅速，血清胆红素以非结合胆红素增高为主。但也有少数患儿在病程恢复期结合胆红素明显增高，出现胆汁粘稠综合征。部分ABO血型不合溶血病黄疸较轻，与生理性黄疸相似。,胎儿水肿,主要见于Rh血型不合溶血病，其原因与严重贫血所致的心力衰竭、肝功能障碍所致的低蛋白血症和继发于组织缺氧的毛细血管通透性增高等因素有关。由于胎儿期有大量红细胞破坏，患儿可有全身水肿、苍白、皮肤瘀斑、胸腔积液、腹水、心音低心率快、呼吸困难、肝脾肿大等。胎盘明显水肿胎盘重量与新生儿体重比可达1（34），严重者可发生死胎。,胆红素脑病,患儿可出现胆红素脑病（又称：核黄疸），足月胆红素超过306umol/L，早产儿胆红素超
8、过204255umol/L应高度怀疑有发生胆红素脑病的可能。可表现为神志萎靡、吸允反射和拥抱反射减弱、肌张力低下，历时半天到一天，如病情进展，出现发热、两眼凝视、肌张力增高、抽搐、角弓反射等，最终可因呼吸衰竭或肺出血死亡。,肝脾肿大,红细胞受免疫抗体的作用而发生溶血时，以骨髓外造血组织代偿，因此引起不同程度的肝脾肿大。ABO系HDN较轻，RhHDN（尤其水肿儿）肝脾肿大可以很明显。,四、实验室与辅助检查,实验室检查 （一）常规检查 （1）外周血常规检查：血红蛋白降低（145g/L），红细胞计数降低，网织红细胞增高，血涂片可见有核红细胞；白细胞计数可增高，血小板计数可正常。（2）胆红素测定：胆红
9、素205.2umol/L，已非结合胆红素升高为主。（3）羊水胆红素含量测定：正常羊水透明无色，严重溶血病时呈黄色。对估计病情和考虑母体终止妊娠时间具有重要意义。,（二）血型血清学检查,（1）血型：孕期取样水测定胎儿ABO血型，若证实母胎同型者或新生儿O型者可排除ABO血型不合溶血病，但不排除其他血型系统的溶血病。胎儿RhD血型应取胎儿血检测。（2）抗体效价：ABO血型不合溶血病可执行A和（或）抗B效价测定，RhD血型不合溶血病可执行抗D效价测定。,（3）抗人球蛋白试验,间接试验,抗人球蛋白间接试验是用已知抗原的红细胞去检查受检者血清中有无不完全抗体,直接试验,抗人球蛋白直接试验是检测受检者红细
10、胞是否被不完全抗体致敏。,一般产前行间接法测定，生后行直接法测定,。,(4)游离试验：游离试验是在新生儿血清中检测是否存在能与红细胞结合的尚未致敏红细胞的不完全抗体，结果阳性可考虑新生儿溶血病。（5）释放试验：是诊断新生儿溶血病的主要依据。结果阳性应诊断新生儿溶血病，因致敏红细胞通过加热加热抗体释放出来，而释放液中抗体的特异性可用标准红细胞来确定。 ABO血型不合溶血病行56热放散法，R和D血型不合溶血病行乙醚放散法。,辅助诊断,X线摄片,全身水肿胎儿在X线摄片可见软组织增宽的透明带，四肢弯曲度较差。,超声检查,全身水肿胎儿可见软组织增宽透明带，四肢弯曲度较差。B超检查比X线摄片更为清晰，可出
11、现肝脾肿大，胸腹腔积液征象。,五、诊断与鉴别诊断,诊断 凡既往有原因不明的死胎、流产、输血史、新生儿重症黄疸史的孕妇或生后早期出现进行性黄疸加深，应进行特异性抗体检查结果阳性即可诊断。,鉴别诊断,可与红细胞酶缺陷（G-6-PD缺乏症）、红细胞膜缺陷（遗传性球形红细胞增多症）及感染（新生儿败血症）等所致溶血性黄疸相鉴别。,六、治疗措施,一、药物治疗1、肾上腺皮质激素：能阻止抗原与抗体反应减少溶血，促进肝细胞葡萄糖醛酸转移酶对胆红素的结合能力。2、酶诱导剂：能诱导肝细胞滑面内质网中葡萄糖醛酸转移酶的活性，降低血清非结合胆红素。苯丙安妥类药物尚能增加Y蛋白，促进肝细胞对胆红素的摄取。,3、碳酸氢钠：
12、酸中毒时，血脑屏障开放，使胆红素进入脑组织的量增加，及时输给碱性溶液纠正酸中毒，预防胆红素脑病。4、葡萄糖溶液：供给患儿热量，营养心、肝、脑等重要器官，减少代谢性酸中毒产生。5、中药：具有退黄作用，常用的方剂有三黄汤、茵陈篙汤和消黄利胆冲剂等。可与西药联合应用。,二、光疗,光疗原理 胆红素能吸收光，在光和氧的作用下，脂溶性的胆红素氧化成为一种水溶性的产物，能从胆汁或尿液排出体外，从而降低血清非结合胆红素浓度。胆红素的吸收光带是400500nm，故多采用蓝色荧光灯进行治疗。,光疗方法 光照时间根据病因、病情轻重和血清胆红素浓度减退的程度来定。让患儿裸睡于蓝光箱中央，光源距婴儿体表50nm，两眼及
13、外生殖器用黑罩或黑布遮盖。箱周温度应保持在3032，每小时测肛温1次，使体温保存在36.537.2之间。可连续照射2472小时。,注意事项 光疗对结合胆红素的作用很弱。以结合胆红素增高为主或肝功能有害的病儿不宜做光疗。,三、血液治疗,1、血液制剂与血液制品输注 可输注血浆和白蛋白。白蛋白可与非结合素结合，使游离非结合胆红素减少，预防胆红素脑病。生后两个月内，应及时复查红细胞和血红蛋白。若血红蛋白70g/L，可多次少量输注红细胞。,2、换血疗法（1）目的：置换出血液中已致敏红细胞及抗体，阻止进一步溶血；减少血清非结合胆红素浓度，预防发生胆红素脑病；纠正贫血，防止心力衰竭。（2）指征：产前已经确诊
14、为新生儿溶血病，出生时有贫血、水肿、肝脾肿大及心力衰竭，脐血血红蛋白120mg/L; 脐血胆红素59.8468.4umol/L，或生后6小时达102.6umol/L，12小时达205.2umol/L； 生后胆红素已达307.8342umol/L、早产儿胆红素达273.6umol/L者； 已有早期胆红素脑病症状者。,（3）血液制品选择：ABO血型不合溶血症应选用AB型血浆与O型悬浮红细胞混合后的血液。RhD血型不合溶血症应选用ABO血型同型（或O型）、RhD抗原阴性全血。最好选择3天内的近期输血。（4）置换血量的速度：常用的置换血量为85ml/kg，约为婴儿全血的2倍。每次抽出和注入的血量为10
15、20ml，病情重、体重轻者抽出10ml。速度要均匀，约每分钟10ml。换血与光疗可结合进行，以减少换血次数。（5）注意事项：换血操作较复杂，极易发生感染、血容量改变及电解质紊乱等并发症，应予以高度重视。,七、预防措施,（一）胎儿期1、提前分娩2、血浆置换3、宫内输血4、药物5、必要时可终止妊娠,（二）出生后,RhD抗原阴性妇女在分娩出GhD抗原阳性新生儿后72小时内，应肌注IgG抗RhD血清制剂以避免被致敏，再次妊娠29周时再肌注1次效果更好；对流产者，产前出血、羊膜穿刺后或输注RhD抗原阳性血液制剂时，应肌注同样剂量。,第二节自身免疫性溶血性贫血（AIHA）,定义,由于自身免疫机制紊乱产生抗
16、自身红细胞的抗体，导致自身红细胞破坏的一组溶血性贫血。,一、疾病分类与发病原因,根据抗体在机体内作用的最适温度，将AHIA分为温抗体型和冷抗体型。,温抗体型,温抗体一般在37时最活跃，主要是IgG，少数是IgM，为不完全抗体。 可分为特发性及继发性两种。,常见继发性疾病,血液或淋巴系统肿瘤 （如慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、原因不明性巨蛋白血症等）结缔组织病 （如系统性红斑狼疮、硬皮病、类风湿关节炎甲状腺功能亢进、甲状腺炎、重症肌无力等）感染性疾病 (尤其是儿童病毒感染或支原体感染）,免疫性疾病 （如低丙种球蛋白血症、异常球
17、蛋白血症、免疫缺陷病等）胃肠系统病 （如溃疡性结肠炎）良、恶性实体肿瘤 （如卵巢皮样囊肿、卵巢畸胎瘤、肺癌、肾癌）其他 如高雪病、硬化性胆管炎、肾移植后等,冷抗体型,主要为IgM，因在低温时可以较强地凝聚红细胞称为冷凝集素。 IgG体也可偶见，他们有较强的补体结合能力，可引起阵发性寒冷性血红蛋白尿症。罕见IgA，但这些抗体在体内不引起溶血，主要是由于缺乏补体结合的活性。,病因,感染性疾病 尤其是病毒感染、支原体感染、原虫感染等。淋巴增生性疾病 尤其是大细胞淋巴瘤等良、恶性实体肿瘤等,二、发病机制,一般情况下，在免疫系统发育和功能的过程中，机体可通过免疫耐受机制包括中枢耐受和周围耐受使免疫系统不
18、对自身细胞或组织发生免疫反应。 倘若某些因素促使这种免疫耐受遭受破坏，其免疫系统可对自身细胞或组织产生体液或细胞免疫介导性破坏，造成自身免疫性疾病。,温抗体型,温抗体型AIHA的自身抗体多为不完全抗体，与红细胞结合，使抗体的Fc端构型发生变化，同时激活少量补体使红细胞膜上黏附一定量的C3b/C4b，通过单核-吞噬细胞系统器官时被巨噬细胞识别，分别与单核-巨噬细胞上的Fc受体及C3b/C4b受体结合并被吞噬破坏，从而发生血管外溶血。,冷抗体型,冷抗体型AIHA的自身抗体主要有两类，即冷凝集素和D-L抗体。冷凝集素 大多数是IgM抗体，主要红细胞Ii血型抗原系统为抗I抗体。低温条件可直接引起红细胞
19、的凝集；2025时与补体结合最活跃，并能通过经典补体激活途径形成C5C9膜攻击复合物，造成红细胞直接破坏，致血管内溶血。D-L抗体 主要是一种IgG型双相溶血素，可见于红细胞P血型抗原系统为抗P抗体。,三、临床表现,临床表现多样化，轻重不一。一般起病缓慢，常表现为全身虚弱、头昏，以发热和溶血起病者较少见。急性起病易见于小儿，但也可见于成人，往往有病毒感染史。,温抗体型,临床表现多样化，轻重不一。起病急，数月后才发现有贫血，表现为虚弱及头晕。以发热及溶血起病就诊患者相对较少。急性型以小儿多见，易伴有病毒感染；起病急，有寒战、高热、腰背痛、呕吐和腹泻等。严重时可伴休克或头痛、烦躁、昏迷等神经症状。
20、,冷抗体型,冷凝集素病 因冷凝集素引起毛细血管内红细胞凝集导致循环障碍及慢性溶血。阵发性寒冷性血红蛋白尿 急性发作时在全身或局部机体遇到寒冷后可出现血红蛋白尿，可伴有寒战、高热、腰背痛、四肢、呕吐等急性血管内溶血的表现；也可出现皮肤苍白、黄疸、肝脾轻度肿大。,四、实验室检查,一般检查血常规 贫血程度不一，重者血红蛋白可50/L，为正细胞性贫血。严重患者体外细胞有自凝现象。急性溶血阶段白细胞计数增多，血小板计数多数正常。网织红细胞值明显增高，可达0.50.骨髓检查 骨髓成增生性反应，以幼红细胞增生为主，15患者幼红细胞可呈巨幼样变。,溶血相关检查其他 血清华氏反应呈阳性，免疫球蛋白增高，抗核抗体
21、阳性，循环免疫复合物增多，补体C3下降。,血清胆红素：血清胆红素增高，以非结合胆红素增高为主,尿液检查：尿胆原阳性。可出现尿游离血红蛋白或尿含铁血核黄素阳性,特殊检查,直接抗人球蛋白试验 呈阳性是诊断温抗体型AIHA重要指标。冷凝集素试验 呈阳性是诊断凝集素病指标冷溶血试验 呈阳性是诊断阵发性寒冷性血红高蛋白尿指标,五、诊断与鉴别诊断,诊断根据贫血、黄疸、肝脾肿大、网织红细胞增高等溶血性贫血的临床及实验室检查特点，除外其他类型溶血性贫血时，应考虑AIHA的诊断。倘若Coombs试验阳性可诊断为温抗体型，但阴性也不可排除。用肾上腺皮质激素进行诊断性治疗，有效也可作为诊断的依据之一,冷凝集素试验阳
22、性可诊断为冷凝集素病。冷溶血试验阳性可诊断为阵发性寒冷性血红蛋白尿。,六、治疗措施,由于本病大多继发于其他疾病，故明确诊断后应继续寻找有无原发疾病是关键。,温抗体型,病因明确者应积极治疗原发病。可应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。也可加用大剂量静脉注射丙种球蛋白。若应用大剂量糖皮质激素治疗后2周溶血和贫血无改善；或每日需较大剂量维持血液学的改善；或不能耐受糖皮质激素与免疫抑制剂治疗等应考虑脾切除治疗。,若抗体低度高，糖皮质激素治疗效果差的患者可考虑血浆置换治疗。若患者具有溶血危象或贫血严重可适量输注红细胞制剂。,冷抗体型,避免寒冷刺激，注意保暖。对保暖及支持治疗无效患者可应用免疫抑制剂。,小结,本章着重阐述了新生儿溶血病与自身免疫性溶血性贫血贫血定义、病因、发病机制、临床表现、实验室与辅助检查、诊断等。简要叙述了新生儿溶血病与子很免疫性溶血性贫血鉴别诊断与治疗措施。,
