1、抗生素的合理选用,浙江大学医学院附属第一医院史美甫,1. 细菌性脑膜炎的抗生素选用,1.1 细菌性脑膜炎的致病菌 最常见的是肺炎球菌、柰瑟氏脑膜炎球菌以及在儿童中较多见的B型流感嗜血杆菌。革兰阴性肠杆菌也可引起脑膜炎，特别是在新生儿、60岁以上老人及经神经外科手术的病人和免疫功能低下的病人。,注意：细菌性脑膜炎病情重，来势猛，因此在实验室检查未完成前，就应立即给予抗生素治疗。,1.2 脑膜炎治疗的常用给药方案 治疗脑膜炎应根据培养结果选用合适的抗生素。但大多数传染病学专家倾向于使用头孢噻肟和头孢三嗪。这是因为这二药是第三代头孢菌素类中对革兰阳性菌作用较强的品种，而它们对革兰阴性菌均有很强杀灭力
2、之故。它们对成人或3个月以上儿童都适用。,1.3 对青霉素耐药的肺炎球菌脑膜炎 (1)头孢噻肟或头孢三嗪 (2)或用万古霉素士利福平作为起始治疗。 万古霉素的化学结构较特殊，与其他抗生素无交叉耐药性，对青霉素耐药的G+菌常对本品敏感。但本品不易透过正常人血脑屏障，仅在脑膜炎时有可能在CSF中达到有效治疗浓度。利福平在CSF中浓度较高，且对肺炎球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等均有一定杀菌作用。因此二者联用有较好协同作用。,1.4 李司忒氏菌脑膜炎 由单核细胞增多的李司忒氏菌引起的脑膜炎可用氨苄青霉素加或不加庆大霉素治疗。 对于免疫功能低下而遭受李司忒氏菌感染的脑膜炎危重病人常用氨
3、苄青霉素加头孢三嗪作为起始治疗。,1.5 绿脓杆菌感染的药物治疗1.5.1 抗绿脓杆菌药物：(1)多肽类：如多粘菌素、粘菌素，因有显著N毒性、肾耳毒性，不作全身应用，仅以雾化吸入治疗囊性纤维化患者合并支气管绿脓杆菌感染、烧伤创面感染及眼、皮肤感染；(2)青霉素类：有替卡西林、哌啦西林、阿洛西林、美洛西林等；(3)头孢菌素类：头孢他定、头孢哌酮；(4)碳青霉烯类：泰能；(5)单环-内酰胺类：氨曲南；(6)氨基苷类：妥布、庆大、阿米卡星、奈替米星；(7)氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星等。,青霉素类抗生素分类,1. 天然青霉素：如青霉素G，主要对G+菌具强大杀菌力。但窄谱，不耐酸，不耐酶。2. 口服
4、青霉素：如青霉素V钾，耐酸可口服。3. 耐酶青霉素：如双氯青霉素。对产酶金葡菌有强大杀菌力。4. 广谱青霉素：如氨苄青霉素。5. 抗绿脓杆菌青霉素：如替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林等。6. 耐G菌内酰胺酶青霉素：如替莫西林（Temocillin）对产生内酰胺酶的G菌包括耐第三代头孢菌素的大肠杆菌有杀菌作用；福米达西林（Formidacillin）对肠杆菌科细菌具高度活性，对绿脓杆菌杀菌力优于哌拉西林，氨曲南及头孢他定。,头孢菌素类抗生素的抗菌特点,1、第一代头孢：如头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定。广谱。主要对G+菌有杀菌力；对G菌效不及第二、三代头孢，耐酶性能较差。2、第二代头孢：头孢孟
5、多、头孢呋辛。广谱。对G菌效较强，但对G+菌效不及第一代，对绿脓杆菌效较差。耐酶性能优于第一代。肾毒性比第一代低。3、第三代头孢：如头孢噻肟、头孢三嗪，对G+、G菌都有强大杀菌力。是第三代头孢中抗G菌最强者，但对绿脓杆菌不及头孢他定和头孢哌酮；头孢他定是目前第三代头孢中抗绿脓杆菌最强者，但对G+菌效较差；头孢哌酮对绿脓杆菌作用强，但对某些G肠杆菌活性比其他三代头孢差。,抗G+,抗G,一代,二代,三代,四代,强,弱,弱,强,强,强,第四代头孢菌素（头孢匹罗 Cefpirome, 头孢吡肟 Cefepime, 头孢唑兰 Cefozoron） 特点：(1)对G+、G菌和厌氧菌显示广谱抗菌活性，与第三
6、代相比，抗G+菌活性增强，特别对链球菌、肺炎球菌及粪链球菌。抗绿脓杆菌作用可与头孢他定匹敌。 (2)血药浓度高，透过血脑屏障能力强。 (3)提高了对超广谱-内酰胺酶（ESBLs）稳定性，特别对产生染色体介导C类酶的细菌也有较好活性。,头孢菌素类抗生素皮试,(1)详尽询问药物过敏史。(2)凡青霉素或其它药皮试阳性或高敏体质者，拟用头孢前，均须皮试。(3)凡青霉素过敏性症状明显者，不可作头孢皮试。(4)头孢皮试须用拟投药进行。(5)皮试液浓度30g/0.1ml。(6)新鲜配制，410 24h有效。,1.5.2 “杀菌率”概念：是指临床上药物可达到的最高血清/组织浓度除以该药的MIC90的比值即Cm
7、ax/MIC90。“杀菌率”概念的优点在于它把药物血浓度与抗菌作用（MIC90）结合成单一因素，因此它可比较不同抗生素在不同组织中的作用大小。“杀菌率”2被认为是理想的，预示着该抗生素能消除临床上的致病菌。泰能、头孢他定和环丙沙星对绿脓杆菌的杀菌率都在15以上，说明它们抗绿脓杆菌作用很强，而羧苄西林和奈替米星杀菌率分别是0.70.36和1.6，达不到效果。,1.5.3 假单胞菌脑膜炎的药物治疗：推荐使用头孢他定加一种氨基甙类抗生素（如妥布霉素、庆大霉素或阿米卡星）。第三代头孢菌素包括头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢他定、头孢哌酮等。它们各有各的特点。前三种头孢兼对G+和G菌有很强抗菌作用，但
8、对绿脓杆菌活性比头孢他定和头孢哌酮差很多。头孢他定是本类中抗绿脓杆菌活性最强者，但本品对G+球菌的活性较差。头孢哌酮对绿脓杆菌有较强活性，但对某些G肠杆菌的活性比头孢噻肟、头孢唑肟或头孢三嗪差。,1.6 青霉素过敏者细菌性脑膜炎的药物治疗 青霉素过敏的脑膜炎患者如头孢不过敏可用头孢噻肟或头孢三嗪。如头孢也过敏，可用氯霉素作起始治疗。但如病原体属G肠杆菌或耐药性肺炎球菌，用氯霉素就没有效果，此时可用万古霉素加或不加利福平治疗。对青霉素过敏的李司忒氏菌脑膜炎患者用SMZco治疗可能有较好疗效。,1.7 儿童和新生儿脑膜炎 儿童脑膜炎患者应在抗生素治疗同时，早期使用地塞米松，可减少听觉损害和其他神经
9、系统并发症的发生率。 新生儿脑膜炎常由B型链球菌或其它型链球菌、G肠杆菌或单核细胞增多的李司忒氏菌引起。对小于3个月小儿，根据培养结果和敏感性试验，许多医学专家主张用氨苄青霉素加头孢噻肟加或不加庆大霉素来治疗。,2. 脓毒病综合征的药物治疗,脓毒病综合征的抗生素选择根据 (1)可能的感染来源 (2)适当临床样本的格兰染色涂片 (3)病人的免疫状态 (4)医院内细菌耐药性类型 (5)社区内细菌耐药性类型,2.1 格兰阴性菌脓毒病综合征的药物治疗 一般选用第三代头孢菌素以及亚胺硫霉素或氨曲南来治疗。亚胺硫霉素又名亚胺培南或伊米配能，属碳青霉烯类抗生素。特点是：(1)抗菌谱广：G+和G菌，需氧菌和厌
10、氧菌都敏感；(2)杀菌力强，在8g/ml可抑制98%以上主要病原菌；(3)对绿脓杆菌有较强活性；(4)耐酶性能好，对-内酰胺酶高度稳定，但对MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌等常耐药；(5)本品常与西司他丁合用，后者可抑制使本品失活的肾肽酶；(6)本品可用于粒细胞减少者，但NS感染者不用。,氨曲南：是一种单环-内酰胺类抗生素。它的特点：(1)对G菌有强大杀菌力；(2)对绿脓杆菌杀菌力与庆大霉素和哌拉西林接近，但低于头孢他定；(3)对大部分质粒介导或染色体介导的-内酰胺酶高度稳定，许多对其它抗生素耐药的细菌对本品仍敏感；(4)本品肝肾毒性较小。 因此本品治疗许多G菌和绿脓杆菌感染有很好疗效。用于腹腔或
11、盆腔感染时宜与甲硝唑或克林霉素合用；用于病原体未明严重感染或粒细胞减少伴发热或脓毒症患者宜与抗G+菌药合用。,帕尼培南/苯甲酰氨基丙酸（Panipenen/ Betamipron）：按1:1复合制剂商品名克倍宁(Carbenin)，抗菌谱极广，抗菌活性强，对G菌，G+菌，需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。ADR轻微，对肠道菌群影响较小。 美洛培南（Meropenen）：不仅对某些细菌较亚胺培南稍强，而且对CNS及肾副作用大大减轻，可用于CNS感染。治疗各种感染1543例，有效率86.2%，出现副作用1.8%。本品对肾肽酶稳定，不需合用酶抑制剂。 比阿培南（Biapenen）：已完成期临床。,2.
12、2 有生命危险的成人脓毒病 推荐用第三代头孢（头孢噻肟、头孢唑肟或头孢三嗪）或替卡西林/克拉维酸，或亚胺硫霉素，每种再加一种氨基甙类抗生素作起始治疗。替卡西林又名羧噻吩青霉素。它对G+菌的作用低于青霉素G，但对G菌杀菌力比羧苄青霉素强数倍，对绿脓杆菌杀菌力较强，但绿脓杆菌易对本品耐药。与克拉维酸合用后，后者可保护替卡西林不被-内酰胺酶破坏并增加替卡西林杀菌力和抗菌谱。主要用于G菌包括厌氧菌所致的严重感染。,2.3 疑为耐甲氧苯青霉素的葡萄菌感染 推荐用万古霉素加或不加庆大霉素和/或利福平治疗。2.4 疑为细菌性心内膜炎 在病原体知道前，就应立即联用青霉素G（或氨苄青霉素），万古霉素和庆大霉素。
13、2.5 厌氧菌感染 腹内或盆腔感染可能由厌氧菌引起。可用(1)替卡西林/克拉维酸，氨苄/舒巴克坦，哌拉西林/他唑巴克坦，亚胺硫霉素，头孢西丁或头孢替坦，每一种加或不加氨基甙类抗生素；或(2)甲硝唑或克林霉素加或不加氨基甙类抗生素。,2.6 菌血症源于胆管时 (1)哌拉西林或美洛西林（Mezlocillin）联用甲硝唑；(2)哌拉西林/他唑巴克坦或氨苄青霉素/舒巴克坦，加或不加氨基甙类抗生素。美洛西林与羧苄青霉素、替卡西林、阿洛西林同属抗绿脓杆菌青霉素。其特点是对需氧菌和厌氧菌都有强大杀菌力。可广泛用于腹部、盆腔或胆手术感染的预防。用单剂量即可预防阑尾术或结肠术感染，其疗效可与甲硝唑或头孢呋辛相
14、当。它在胆汁中浓度很高并对大多数胆道病原菌有杀灭作用，即使胆汁郁滞也有效。是急性细菌性胆管炎首选药。,2.7 中性白细胞减少的病人 (1)当中性白细胞减少病人怀疑为菌血症时，建议使用头孢他定或一种抗绿脓杆菌青霉素（如替卡西林、哌拉西林、阿洛西林或美洛西林）或替卡西林/克拉维酸或亚胺硫霉素类，每种加氨基甙类抗生素。(2)中性白细胞减少和发热的肿瘤病人，用万古霉素加上述一种药物作为抗感染起始治疗；(3)肿瘤病人粒细胞减少者用每日单次剂量阿米卡星和头孢三嗪或一日多次剂量阿米卡星和头孢他定作抗感染的起始治疗，均有效。,泌尿道感染的抗菌药物选用,急性非并发症泌尿道感染 (1)在感染菌未检出前，即可用TM
15、P-SMZ三天疗法治疗妇女急性膀胱炎。 (2)如TMP-SMZ耐药，用氟喹诺酮三天疗法替代。 (3)其它替代：呋喃呾啶（较长疗程）、一种口服头孢或阿莫西林（常耐药）或单剂量磷霉素,耐抗菌药的G杆菌泌尿道感染,（抗菌药使用后仍反复发作或在医院或诊所中获得）： (1)一种氟喹诺酮 (2)阿莫西林/克拉维酸 (3)一种口服三代头孢（头孢克肟 Cefixime, 头孢泊肟 Cefpodoxime, 头孢地尼 Cefdinir, 头孢布烯 Ceftibuten）或卡茚西林（Carindacillin）,严重泌尿道感染的住院病人,(1)三代头孢 (2)替卡西林/克拉维酸 (3)哌拉西林/他唑巴坦 (4)亚
16、胺培南或美罗培南 以上有时加氨基甙类抗生素，尤对尿脓毒症病人。,1、抗生素后效应的定义： 抗生素后效应（Post-Antibiotic Effect, PAE）系指细菌暴露于抗生素，在抗生素作用下被杀灭或被抑制，但当抗生素消除，其浓度已降到MIC之下，或降到可忽略不计时，细菌生长仍可受到持续抑制的现象。（图1）,Peak level which correlates with duration of PAE,Aminoglycoside concentration,Critical level below which fullsusceptibility to subsequentdoses
17、is restored,PAE,Time (h),Fig, 1. Postulated temporal relationship between drug concentration and bacterial susceptibility. Abbreviations: MIC=minimunInhibitory concentration; PAE=postantibiotic effect.,MIC,头霉素类,(1)头孢西丁：作用与第二代头孢相似。抗G+菌性能弱，对G菌作用强。对厌氧菌有良好作用。绿脓杆菌对本品不敏感。 注意：本品与多数头孢菌素有拮抗作用，不可配伍。 (2)头孢替坦：作
18、用与第三代头孢近似，对产酶G-菌和厌氧菌有较好作用。对绿脓杆菌无效。,氟吗宁的特点,Flomoxef sodium 氟氧头孢1. 对金黄色葡萄球菌（MSSA:Methicillin Sensitive Staphylococcus aureus）强大的抗菌力。2. 对G+、G的需氧菌和厌氧菌均有广泛杀菌力。3. 在各科领域的感染症 Empiric therapy显示良好的临床效果。（注：Empiric therapy=确定起炎菌之前的初期治疗）4. 不易诱导PBP-2（青霉素结合蛋白-2）产生。5. 对于各种-内酰胺酶非常稳定。6. 极易溶于水、配伍变化很少。7. 副作用发生为2.35%（78
19、病例/3,314病例）、主要的是皮疹等的过敏症状及肠胃症状。,氟喹诺酮类抗菌药：是一类较新的合成抗菌药。主要作用于革兰阴性菌，抑制DNA回旋酶，使细菌细胞不能分裂而抗菌。某些品种对金黄色葡萄球菌有较好抗菌作用。,(1)环丙沙星（cipro）：抗菌谱广，抗菌作用强。对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌及金黄色葡萄球菌等的抗菌作用优于头孢菌素、氨基甙类等抗生素，对耐-内酰胺类或耐庆大霉素的细菌也常有效。 主要用于呼吸道、泌尿道、消化道、胆道、皮肤软组织感染。 注意：孕妇、哺乳妇和未成年者不宜用本品。 抗酸药抑制本品吸收，与茶碱同服会 增加茶碱不良反应。,(2)洛美沙星：广谱。适用于G+、G菌和厌氧菌引
20、起的急慢性感染，不宜用于幼儿或未成年者。 (3)氟罗沙星：广谱。用于尿道、皮肤、软组织感染及伤寒和旅游者腹泻。与制酸药和茶碱几乎无相互作用。 (4)司氟沙星：对需氧G+菌及厌氧菌的抗菌作用强。用于院外获得性肺炎、急性化脓性鼻窦炎、泌尿道感染等。,大环内酯类抗生素,3. 细菌耐药性机制和对策,产生酶使抗生素失效（如-内酰胺酶使青霉素和头孢菌素失效，乙酰基转移酶使氯霉素、氨基甙类抗生素失效）；改变抗生素的靶部位，使抗生素起不到作用（如改变PBP，使青霉素不能与之结合；又如TMP的靶部位是二氢叶酸还原酶，细菌可合成敏感性较低的二氢叶酸还原酶，可不被TMP所抑制而耐药）；降低细胞膜通透性，使抗生素不能
21、透入菌体内（如四环素可透入敏感细菌细胞内蓄积而抑制细菌，如细菌细胞膜通透性降低，使四环素不能透入就耐药）。,流出泵机制（Efflux pump mechanism）：由于细菌内膜降低对抗生素的通透性或存在着将抗生素从菌体内泵出的机制，使菌体内抗生素的量减少而产生耐药。,细菌耐药性对策,对策如下：3.1 耐酶青霉素和抗G菌-内酰胺酶青霉素 前者是指对金黄色葡萄球菌所产生-内酰胺酶稳定的一类青霉素，如双氯西林、甲氧苯青霉素等，此类细菌称MSSA；后者是指对G菌所产生-内酰胺酶稳定的一类青霉素如替莫西林和福米达西林。 Temocillim对临床上许多产生-内酰胺酶的G菌包括耐第三代头孢的大肠杆菌有杀
22、灭作用，但对绿脓杆菌、葡萄球菌或厌氧菌的效果差。Formidacillin对肠杆菌科细菌具高度活性，对绿脓杆菌的杀菌力优于哌拉西林、氨曲南和头孢他定，但对G+菌和厌氧菌无效。,3.2 抗MRSA抗生素 有一类金黄色葡萄球菌可通过改变抗生素靶物质结构的机制而使上述耐酶青霉素无效，称耐甲氧苯青霉素金葡菌（Meticillin-Resistant Staphyllococcus Aureus, 即MRSA）。对此类细菌可选用头孢噻肟或头孢三嗪；也可选用万古霉素加或不加利福平。,3.3 -内酰胺酶抑制剂 是一类能同葡萄球菌或多种G菌的-内酰胺酶不可逆地牢固结合，使之不能对抗生素起破坏作用的物质。它们与
23、抗生素联用，可降低抗生素MIC，恢复细菌对抗生素的敏感性，增强抗生素疗效。如氨苄青霉素/舒巴克坦，替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴克坦等。,-内酰胺酶抑制剂的复方制剂(1)阿莫西林/克拉维酸：商品名 Augmentin，奥格门汀，安灭菌，安美汀(2)替卡西林/克拉维酸：商品名 Timentin，特美汀(3)氨苄西林/舒巴坦：商品名 Unasyn，优立新，舒氨新，凯兰欣,(4)舒他西林（Sultamicillin）：为氨苄西林与舒巴坦以亚甲基相连形成的双酯，在体内迅速分解为氨苄西林和舒巴坦(5)头孢哌酮/舒巴坦：商品名 Sulperazone，舒普深，舒哌酮(6)他唑巴坦/哌拉西林：商品名
24、Tazocin,BRL42715：是最新开发的强力-内酰胺酶抑制剂，属Penem类，是四种酶抑制剂中抑酶谱最广，抑酶作用最强者。在10-7mol低浓度下即可抑制青霉素酶与头孢菌素酶99%以上。体外抗菌作用研究证明本品可提高阿莫西林对大多数肠道产酶阴性杆菌的抗菌作用达128倍。本品与哌拉西林1:20制剂正在临床试验中。,3.4 耐多种抗生素的格兰阴性杆菌 耐氨基甙类、第三代头孢和氨曲南者试用亚胺硫霉素、环丙沙星可能有效；耐庆大霉素的绿脓杆菌对阿米卡星、头孢他定、亚胺硫霉素、环丙沙星或氨曲南经常敏感，也可试用阿洛西林，有时对妥布霉素或乙基西梭霉素也敏感。,3.5 对多种抗生素都耐药的肠球菌 已成为
25、严重问题。许多肠球菌现对青霉素，氨苄青霉素、庆大霉素甚至万古霉素都耐药。某些耐万古霉素肠球菌可能对氯霉素，四环素或氟喹诺酮类敏感；手术中多种细菌包括耐药肠球菌感染有时用治疗其他细菌感染的抗生素可能有效。,3.6 治耐药肠球菌感染的新药 奎纽普司汀/达法普司汀（Quinupristin/ Dafopristin）是对多种抗生素都耐药的大多数肠球菌都有效的新药。替考拉宁（Teicoplanin）是一种结构上与万古霉素有关的糖肽类抗生素。主要通过抑制细菌细胞壁糖肽聚合物合成，而起到杀菌作用。本品仅对G+菌如葡萄球菌、肠球菌和格兰阴性厌氧菌有效。作用比万古霉素强而持久，特别是耐万古霉素的肠球菌对本品敏
26、感。可与氨基甙类、亚胺硫霉素或利福平联用。,细菌和真菌重复感染,约百分之十几病例同时有菌血症和念珠菌血症。此种病例多属急重症，易致死。此时，若将唑类抗真菌药并用新喹诺酮类比单用唑类药疗效好，可显著减少耐唑类药的白色念珠菌。,治疗多种耐药菌感染的时间差冲击疗法,磷霉素3min内一次 i.v，60min后将2g的SBT /CPZ在60min内滴完，并Y管内加氢考300mg/3d，约14d后即达满意疗效。 MRSA等多种感染时，在SBT/CPZ后，再给予万古霉素，7d后可达抗菌目的。,1. 细菌耐药人类对策：好比封神榜上三只眼与悟空斗法2. 细菌耐药不一定完全是坏事3. 第26届世界乒乓球赛排阵与医生策略4. 无剑胜有剑剑术的最高境界,
