1、FSGS的诊治进展,绍兴市人民医院肾内科沈水娟,内 容,1、FSGS的定义及分类2、 FSGS的发病机制3、 FSGS的病理分型4、 FSGS的治疗及预后,滤过膜(cap绊)的组成（三层结构）,上皮细胞（足突，孔径10-40nm）：仅允许40nm通过。基底膜：由许多纤维组织组成，只能通过中、小分子物质，为主要屏障。内皮细胞：与体内其他内皮细胞不同，为有孔的细胞（70-100nm）（孔的面积占60%以上）。,描述组织学病变范围的几个术语,弥漫性（Diffuse）：就整个肾活检组织而言，50%肾小球受累。 局灶性（Focal）：就整个肾活检组织而言，仅少量肾小球受累。 球性（Global）：就一个
2、肾小球而言， 整个(50%)毛细血管丛受累节段性（Segmental）：就一个肾小球而言，仅部分小叶受累。,FSGS的病理特征,病变仅限于双侧肾脏的一部份肾小球，而这部分肾小球的病变也仅位于毛细血管袢的个别节段，偶而波及一个完整的肾小球，病变性质因病变和病程的不同。包括局灶性肾小球节段性硬化和（或）玻璃样变性及局灶性全肾小球硬化。,局灶节段性肾小球硬化症(FSGS)是临床-病理学诊断名称，其经典病理形态学特点表现为光镜下肾小球局灶、节段性分布的硬化，电镜下脏层上皮细胞足突消失；临床表现为蛋白尿，常呈大量蛋白尿或肾病综合征，伴镜下血尿、高血压和肾功能损害。,定 义,继发性FSGS 是多种肾小球疾
3、病发展到一定阶段的共同形态学改变原发性FSGS 则是在病因发病机制、病变特点、临床表现和预后诸方面均具特点的肾小球疾病,分 类,家族遗传性：a-actinin 4缺陷，nephrin，podocin缺陷，WT-1缺陷，CD2AP缺陷，线粒体细胞病病毒感染相关性：HIV相关性，细小病毒B19感染药物诱导：海洛因肾病，-干扰素，锂，阿伦磷酸盐等高灌注或肥大导致的适应性改变（肾单位减少 ）：返流性肾病、肾脏发育不良、先天性肾单位减少症伴代偿肥大、肾切除、慢性移植性肾病,分 类 继发性FSGS（一）,分 类 继发性FSGS（二）,肾小球疾病非特异性疤痕： 局灶增殖性肾小球肾炎，遗传性肾炎，膜性肾病，血
4、栓性微血管病变淋巴瘤其他：（肾脏基本结构正常，血流动力学改变） 肥胖、高血压、镰刀细胞贫血、先天性青紫性心脏病等,发病机制,原发性FSGS的发病机制尚未明了目前认为与：遗传、肾小球内血流动力学改变、小球肥大、高血脂、细胞因子、系膜基质合成与降解失衡、循环因子、细胞凋亡等有关.,发病机制,继发性FSGS：肾单位丢失、高滤过、肾小球高压等导致失代偿反应,近年来认识到,足突细胞受损可能是本病的关键足细胞粘附表型改变及受损而出现退行变化足突融合、与肾小球基底膜（GBM）剥离，使壁层上皮细胞与GBM粘连在粘连的基础上发生节段硬化,1957年：Rich 首先报道1970年：Churg 认为FSGS为一独立
5、性疾病，并提出“经典型”1984年：Howie和Brewer提出“尖端型”，Ito H提出“周缘型”1985年：Schwartz和Lewis提出“细胞型”1986年：Weiss提出“塌陷型”1995年：Schwartz和Lewis提出“系膜增生型”,认识过程,NOS型（not otherwise specified） （非特殊型）门部型 (Perihilar variant)细胞型 (Cellular variant)顶端型 (Tip variant)塌陷型 (Collapsing variant),Am J Kidney Dis 2004,43:368,病理分型FSGS,FSGS病理分型及诊
6、断标准,NOS型FSGS,NOS型FSGS,FSGS病理分型及诊断标准,门部型FSGS,门部型FSGS,FSGS病理分型及诊断标准,细胞型FSGS,FSGS病理分型及诊断标准,顶端型FSGS,顶端型FSGS：尿极处内皮细胞空泡变性、球囊粘连,顶端型FSGS：,病变的血管袢疝入肾小管,FSGS病理分型及诊断标准,塌陷型FSGS足细胞增生、肥大，并可有滴状及空泡变性,IgM伴或不伴C3呈颗粒状或团块状沉积于肾小球节段硬化或玻璃样变部位；未硬化的肾小球阴性系膜区可有较弱的IgM、C3沉积；,免疫荧光,IgM,补体C3,病变肾小球的硬化节段的基底膜皱缩，毛细血管腔闭塞，系膜基质增生肾小球上皮细胞足突广
7、泛融合或微绒毛形成，胞浆内大量吞噬空泡、脂肪滴内皮细胞常见吞噬空泡和脂肪滴肾小管灶状萎缩，肾间质灶淋巴和单核细胞浸润和纤维化常见小动脉管壁增厚未硬化的肾小球仅见上皮细胞足突广泛融合，与MCD相似,电 镜,注意,由于FSGS病变为局灶性，当肾脏穿刺取材不足或无小球时，见到局灶性小管间质损害或小球增大时，可作为诊断的依据。若NS病人，肾穿刺光镜无小球，但有局灶的小管萎缩和间质纤维化伴轻度慢性炎症，免疫荧光无免疫复合物沉积，电镜仅有足突融合表现，也应考虑到FSGS的可能。,病理类型与临床的联系,表现为肾病综合征、或大量蛋白尿（12 g/d 10g/d），细胞型蛋白尿较NOS型严重镜下血尿常见、多伴有
8、高血压和肾功能不全病理改变中，球性硬化比例高、足细胞增生明显、肾间质纤维化严重者预后差预后：顶端型门部型 NOS型细胞型塌陷型,FSGS的治疗,继发性FSGS的治疗治疗原发病或去除刺激的药物,FSGS的治疗,1、控制血压 ACEI/ARB 蛋白尿1.0g/d，血压控制在130/80mmHg 蛋白尿1.0g/d，血压控制在125/75mmHg2、高脂血症的治疗（他汀类药物）,FSGS的治疗,激素烷化剂 （CTX）神经钙蛋白抑制剂（CsA、FK506）西罗莫司(sirolimus，SRL) 雷公藤霉酚酸酯（MMF）利妥昔单抗（Rituximab）血浆置换,Response to steroid t
9、herapy in FSGS,Meyrier A,Simon P,1987,The results of alkylating agentsin nephrotic FSGS are disappointing,Korbet SM,Nephrol Dial Transplant 1999Korbet SM, J AM Soc Nephrol 2002Chun MJ, J AM Soc Nephrol 2004,Simplified mode of action of immunophillin modulators,FKBP-FK-506,CalmodulinCalcineurin,inhib
10、ition of NFAT mediated signal transduction,impedes the production of cytokines,inpedes the response to cytokines,FKBPFRAP,Cyclophilin- CsA,Sirolimus,Expert Opin .pharmacother 2009 Mar;10(4):615-28.,The efficacy of CsA depends essentially on the previous response to steroids,Braun N，Cochrane Database
11、 Syst Rev 2008Ponticelli C，Kidney Int 1993Meyrier A, Kidney Int 1994Cattran DC,Kidney Int 2007,FK-506,Segarra A, Nephrol Dial Transplant 2002Loeffler K, Pediatr Nephrol 2004,Tacrolimus Therapy in Adults With Steroid- andCyclophosphamide-Resistant Nephrotic Syndrome andNormal or Mildly Reduced GFR,FK
12、506剂量: 0.05mg/kg.d 浓度510ng/ml,AJKD, Vol 54, No 1 (July), 2009: pp 51-58,Note: values expressed as number (percent),Table 2. Response to Tacrolimus Therapy Based on Histological Type,A Prospective, Open-Label Trial of Sirolimus in the Treatment of Focal Segmental Glomerulosclerosis,Tumlin JA, Clin J
13、Am Soc Nephrol. 2006 (1):109-16.,雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性FSGS的前瞻性对照研究,方法：治疗组：雷公藤（2mg/kg.d，Max 120mg/d）小剂量激素（0.5mg/kg.d，Max 30mg/d）对照组：口服强的松（1mg/kg）,雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性FSGS的前瞻性对照研究,雷公藤小剂量强的松完全缓解率明显高于 单纯强的松，治疗十周的CR 51.6单纯强的松治疗有效者在治疗最初的两周显效时间比雷公藤强的松快雷公藤小剂量强的松治疗的副作用比单纯强的松小伴肾小管功能损伤和肾功能受损者缓解率低，伴高血压和血尿者缓解率低,Clinica
14、l trial of focal segmental glomerulosclerosisin children and young adults,Kidney Int. 2011 Jul 6,Clinical trial of focal segmental glomerulosclerosisin children and young adults,Kidney Int. 2011 Jul 6,Efficacy and safety of combined cyclosporin A and mycophenolate mofetil therapy in patients with cy
15、closporin-resistant focal segmental glomerulosclerosis.,27例CsA抵抗的FSGS患者方法： CsA 4mg/kg.d+MMF2g/d治疗1年，随访5年结果：CR 0 PR 4/27（14.8） 16/27（59.2）进展或达CKD5期副作用：胃肠道33.3，短暂的肾毒性14.8，降压药增加22.2结论：尽管可能减少部分蛋白尿，CsAMMF联合治疗1年对CsA抵抗的FSGS没有显著改善肾功能,Nefrologia. 2011 May 18;31(3):286-91.,Rituximab in patients with INS 2004-
16、2007 20 cases,A new hope?,FSGS,MCD,无移植 5 例,移植后复发 8 例,7 例,CR:7/7,CR+PR : 8/13F: 5/13,Review. Ahmed MS.Wong CF.NDT 2007,连续性血液净化（CRRT、前稀释CVVH模式）脂蛋白吸附双重血浆滤过,预后,尿蛋白血肌酐,局灶节段肾小球硬化患者蛋白尿程度与预后的关系,120100806040200,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,Korbet,S.M. Nephrol Dial Transplant (1999) 14 (suppl 3):68-73,Years,f
17、or non-nephrotic patients, nephrotic patients, and patients with massive proteinuria, 非肾病性蛋白尿肾病性蛋白尿 14g/24h,Goal of Rx,Percent Survival,局灶节段肾小球硬化患者治疗反应与预后的关系,120100806040200,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,病情缓解 病情不缓解,Goal of Rx,Years,Korbet,S.M. Nephrol Dial Transplant (1999) 14 (suppl 3):68-73,Percent Survival,评价：提示预后的因素,提示预后较好蛋白尿小于8 g/24 h血清肌酐1.5mg/dl没有或较少细胞性或塌陷性改变病变为顶端型白种人无家族病史无移植后复发,提示预后不良蛋白尿多，大于8g肾功能不全病变类型为细胞型或塌陷型黑人FSGS的家族史,然而提示预后最好的首先还是对治疗的反应,谢 谢 ！,
