1、1,戊型病毒性肝炎研究进展 安徽医科大学第一附属医院感染病科 许 夕 海,2,概 括,戊型肝炎病毒（hepatitis E virus， HEV）是一种近年来发现的新型肝炎病毒，最早可以考证的流行发生在1955年的印度1983年前苏联学者Balayan等首次用免疫电镜技术从一名志愿受试者粪便中观察到直径为27nm30nm的病毒样颗粒1989年东京国际会议正式命名此肠道传播的非甲-非乙型肝炎病毒为戊型肝炎病毒1990年Reyes等首先获得HEV的全基因克隆并进行了序列分析2006年7月1日至5日在法国巴黎召开第12届国际病毒性肝炎和肝病研讨会上，将HEV的分类地位最终确定为戊型肝炎病毒科(Hep
2、eviridae Family)戊型肝炎病毒属.,3,全球流行状况,DISMOD 模型：测算2005年HEV （genotype 1 and 2）全球感染状况。2005年全球新发感染者约为2千万。 2005年有症状的患者为3百万。 死亡70,000，病死率1.9%。孕妇死亡3,000，死亡率19.8%。,Rein DB,et al. The Global Burden of Hepatitis E Virus Genotypes 1and 2 in 2005. Hepatology,2012,55(4):987:997,4,亚洲和非洲疫情严重,Rein DB,et al. The Global
3、 Burden of Hepatitis E Virus Genotypes 1and 2 in 2005. Hepatology,2012,55(4):987:997,中国流行状况,南部地区( 四川、广西、浙江、江苏等) 抗-HEV 阳性率最高, 达40%,中部地区( 湖南、湖北、江西、安徽和河南)阳性率约30%,上海市调查9万人群，结果戊型肝炎的流行率9.7%,东北三省及华北地区( 北京、天津、内蒙古、河北、山西和山东) 阳性率约20%,1986- 1988 年新疆发生HE 大规模的流行, 发病约12 万人, 患病率为0. 53%, 死亡707 例,6,山东省戊肝流行情况,张丽等.山东省1
4、997一2006年戊型病毒性肝炎流行特征分析.中国预防医学杂志,2008,9(7 ):598-601,7,蒋征刚等.浙江省20042010 年戊型病毒性肝炎流行特征分析.浙江预防医学.2011,23 (9 ):29-30,.浙江省戊肝流行情况,8,沈阳市戊肝流行情况,戴孟阳等.沈阳市19972006 年戊型肝炎流行特征分析.现代预防医学,2008,35(18 ):3484-3490,9,全国报告病例逐年增高,年,年,8.89%,10,急性肝炎构成比,8.85%,31.62%,2003年,2009年,11,HEV基因分型,传统分类法： 墨西哥基因型 亚非基因型： 非洲基因亚型（摩洛哥株） 东南亚
5、基因亚型（缅甸株） 北部及中部亚洲基因亚型（巴基斯坦株）七个主要基因型 5个基因型：-感染人类，型为禽类,12,Pelosi E et al. Hepatitis E: a complex and global disease. Emerging Health Threats Journal 2008,13,戊型肝炎：人畜共患病,HEV genotype1、2 病毒株目前仅有人类感染的报道。实验条件下可有效感染食蟹猴及恒河猴等灵长类动物, 尚无感染动物的报道，提示HEV genotype1、2不能突破种属障碍感染其他动物。HEV genotype3、4则可突破种属障碍，同一地区人与动物（特别是
6、家猪）的HEV 同源性高度相似，甚至同一亚型内，两者之间同源性可达95% 100%。提示基因3 型及基因4 型HEV 感染导致的戊型肝炎是人畜共患病。,1.Arankalle VA,et,al.Type IV Indian swine HEV infects rhesus monkeysJ Viral Hepat，2006，13( 11) :7427452. Dalton HR,et alHepatitis E: an emerging infection in developed countriesLancet Infect Dis，2008，8( 11) : 698 709,14,消化道传
7、播,经水传播:是戊型肝炎爆发流行的主要传播途径 巴基斯坦(Vaidya等,2002);印尼爪哇（Minuk 等, 2007) 食源性传播 :因食用患病动物肉食品而导致感染 2001- 2002 年北海道HEV 感染患者的追踪调查结果显示, 90% 的人发病前食用过烧烤或生猪肝；2003年北海道市售猪肝HEVRNA检出率达1.9% , 且与北海道人HEV的同源性达98.5%-100% ( Yazaki等, 2003) 2003-2005年间也有报道食用生的和未烤熟的动物性食品而感染HE 的病例( Isa, 2008),15,血液传播,多次接受输血的人群HEV RNA检出率高于对照组， 血液透析患
8、者HEV 感染是献血志愿者的1.5- 2.5倍等( Isa, 2008)。 这些调查结果表明, HEV有血源性传播的可能 关于血源性传播的直接证据报道相对较少, 而且研究主要集中在日本和印度等少数国家因此, HE 的血源性传播还需要大量的直接证据支持,Isa KM. Hepatitis E virus: Molecular virology, clinical features , diagnosis, transmission, epidemiology, and prevention.Journal of Medical Virology, 2008,80:646 658,16,母婴传播,
9、一项研究当中，8个在妊娠末期感染HEV的孕妇产下8个婴儿，而其中6个婴儿的血清中检测到了HEV 感染的证据（包括HEV RNA5个。抗HEVIgM 抗体1个） （ 8个婴儿：黄疸1个，无黄疸肝炎4个，低温和低血糖2个，肝坏死1个） 87孕妇调查显示,其中有30%EVRNA呈阳性,除死亡孕妇外,其余孕妇所产新生儿100% HEV RNA阳性, 并且发展呈急性进行性感染(Kumar 等,2005)。,Khuroo MS,et al.Vertical transmission of hepatitis E virusLancet1995 : 10251026,17,家猪：重要的传染源,美国在37个农
10、场中用RT-PCR法检测24月龄的猪血清和粪便 a、96只猪中34只HEV阳性。 b、同时检测37名养猪人，有20人检出HEV抗体阳性 c、 对27只HEV阳性猪进行基因测序88%100%相互同源 d、 与已知的世界范围内人类HEV 79%同源最近（Meng等2013等）检测了来自中国、泰国、朝鲜和加拿大养猪场的猪和部分饲养管理员的血清HEV标志物 a、 中国4月龄以上的猪群中阳性率平均为40%，而饲养员中阳性率达 100% b、 泰国3月龄以上的猪群中阳性率为9%20%，饲养员中阳性率为71% c、 在朝鲜各猪群中，1月龄以下的阳性率约5%，而6月龄及成年母猪中阳性 率则高达60% d、 加
11、拿大各养猪场的猪群中，阳性率为0%100%不等,18,动物模型,利用NANB H 患者的粪便悬液感染2只食蟹猴均发生肝炎, 首次建立了戊肝的动物模型。,BalayanM.S. et al. Evidence for a Virus in Non-A, Non-B Hepatitis Transmitted via the Fecal-Oral Route. Intervirology.1983;20(1):23-31.,19,3 种不同剂量HEV 感染猕猴,感染 方式：静脉注射感染后的猕猴均出现粪便排毒、病毒血症和血清转换而肝功能异常只出现在大剂量HEV 感染组的猕猴提示猕猴的临床表现为剂量依
12、赖型,Aggarw al R, et al.Ex perimental studies on subclinical hepatitis E virus infection in cynomolgus macaques. J Inf ect Dis, 2001, 184 ( 11) : 1380- 1385,非人灵长类动物模型：猕猴,20,非人灵长类动物模型：猕猴,猪4型HEV 分别通过静脉注射感染猕猴,感染剂量为每只猕猴2ml病毒定量液ALT升高的时间为感染HEV 后2-5周, 血清抗-HEV IgM出现时间为3-6周,抗-HEVIgG于抗-HEVIgM后出现, 并一直持续到实验结束猕猴粪便
13、中检出HEV RNA的时间为感染HEV后1-3周,持续4- 6周血清中检出HEV RNA的时间为感染HEV后1-3 周, 持续时间为3-5周肝活体组织病理学检查发现, 肝细胞有轻到中度水肿,肝门周围存在淋巴细胞浸润,Ji YL, et al. Swine hepaitis E virus in rural southern China: Genetic characterization and experimental infection in rhesus monkeys .J Gastroenterol, 2008, 43 ( 7) : 565- 570,21,非人灵长类动物模型,黑猩猩、
14、猕猴、短尾猴、恒河猴、枭猴、小绢猴、 非洲绿猴优点：易 感 临床表现及病程转归与戊型肝炎病人较相似 是较为理想的动物模型缺点：与人的HEV感染还有所不同 价格昂贵, 在一定程度上限制了其在 实验中的广泛应用,22,其它动物模型,1990 年, Balayan 等首次用1 株亚洲人HEV成功感染猪, 这也是猪感染HEV 的最初证据赵素元等对子午沙鼠感染HEV 的传代研究表明, 子午沙鼠能连传3 代优点：价格便宜、容易操作、饲养方便等, 可大量用于实验, 以降低偶然因素带来的影响,增加实验数据的稳定性和可靠性缺点： 如鼠感染HEV 后无明显的临床表现,ALT 基本维持正常, 与感染HEV 的病人相
15、比,有较大差异,23,动物模型,以非人灵长类动物和猪为主, 而其他种类动物模型的研究相对较少实验感染方式大多是经静脉注射, 经口途径感染HEV 的动物模型较少与孕妇相比, 孕期动物感染HEV 后, 不具有更严重的临床症状和较高的病死率动物与人之间的这种差异, 以及感染HEV 后的发病机制, 是否与机体的免疫反应有关,24,25,CHE病例报道,2008 年，法国首次报道了CHE的发生: 14名实体器官移植的患者合并AHE8名出现CHE:持续性ALT升高、HEV RNA阳性、肝脏纤维组织增生、假小叶生成等经诊断证实是基因3 型HEV 感染。,Kamar N et al. Hepatitis E
16、virus and chronic hepatitis in organ-transplant recipients. N Engl J Med 2008; 358(8): 811817.,26,病例1：戊肝肝硬化？,55岁女性，肾胰联合移植他克莫司 、咪唑硫嘌呤和类固醇移植6月后出现肝功能异常排除了HBV、HCV、CMV等感染可能22月后发展至肝硬化最终死于大肠杆菌败血症经证实是基因3 型HEV 感染,Kamar N, et al. Hepatitis E virusrelated cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant rec
17、ipients. Am J Transplant 2008; 8(8): 17441748.,27,病例2：戊肝肝硬化？,39岁，男性，肾移植他克莫司 、吗替麦考酚酯和类固醇移植32月后出现肝功能异常经证实是基因3型HEV 感染,Kamar N, et al. Hepatitis E virusrelated cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J Transplant 2008; 8(8): 17441748.,28,病例2：戊肝肝硬化？,A:肝功能异常12月后，肝脏病理A1F1,B:肝功能异常
18、38月后，肝脏病理A2F4,Kamar N, et al. Hepatitis E virusrelated cirrhosis in kidney- and kidney-pancreas-transplant recipients. Am J Transplant 2008; 8(8): 17441748.,29,肝移植后，感染HEV2月后出现慢性肝炎表现然后很快发展至肝硬化7年后在再次肝移植移植肝又出现HEV感染从一次肝移植，HEV RNA 持续阳性,Haagsma EB, et al. Chronic hepatitis E virus infection in liver trans
19、plant recipients. Liver Transpl 2008; 14(4): 547553.,病例3：肝脏移植后，持续10年的HEV RNA (+),30,病例3：肝脏移植后，持续10年的HEV RNA (+),2006-2-22,Haagsma EB, et al. Chronic hepatitis E virus infection in liver transplant recipients. Liver Transpl 2008; 14(4): 547553.,31,病例4：再次肝脏移植后，持续存在5年HEV RNA 转阴,32,慢性戊型肝炎：可能的确存在,血液疾病者、H
20、IV 感染者、抗肿瘤化疗者中均有慢性HEV感染发生的报道猪和鸡的动物模型中，也发现少部分动物出现了持续性HEV RNA(+)慢性戊型肝炎的报道均提示为基因3型感染所致，无其它基因型报道提示免疫抑制者HEV感染后，部分会发展为CHE，而且进展快，并且一定比例患者Anti-HEV阴性,33,HEV 感染：不增加孕妇ALF病死率,Bhatia V, et al. A 20-year single-center experience with acute liver failure duringpregnancy: is the prognosis really worse? Hepatology 2
21、008;48(5): 15771585.,34,HEV感染没有增加孕妇病死率,埃及：人口中70% Anti-HEV（+）研究：2428名妊娠期妇女： a、 84.3%Anti-HEV b、Anti-HEV（+）组孕妇病死率和 Anti-HEV（-）比较，没有差异,Stoszek SK, et al. High prevalence of hepatitis E antibodies in pregnant Egyptian women. TransR Soc Trop Med Hyg 2006; 100(2): 95101.,35,利巴韦林治疗器官移植者发生的慢性戊型肝炎,Kamar N et
22、 al. Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20,36,利巴韦林治疗器官移植者发生的慢性戊型肝炎,Kamar N et al. Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20,37,SVR:78%(46/59)-85%(50/59),Kamar N et al.
23、Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20,利巴韦林治疗开始治疗时间：中位数为9M(1- 82M)剂量：中位数为600mg/d(29- 1200mg),8.1mg/kg(0.6- 16.3mg/kg)疗程：中位数3M(1-18M),66%者 接受治疗3MSVR: 利巴韦林治疗停止后，病 毒在可检测范围以下至少 6M,38,SVR:78%(46/59)-85%(50/59),Kamar N et al. Ribavirin for Chronic Hepatitis E Virus Infection in Transplant Recipients. N Engl J Med 2014;370:1111-20,39,谢 谢 ！,
