1、1,糖尿病的胰岛素治疗,2,主要内容,胰岛素分泌与血糖的关系胰岛素治疗的适应症胰岛素治疗的方法胰岛素替代治疗注意点诺和锐临床应用状况,3,胰岛素分泌与血糖的关系,4,胰岛素分泌与血糖的关系,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basal insulin,Basal glucose,Insulin(U/mL),Glucose(mg/dL),Time of Day,5,胰岛素分泌和代谢,基础状态: 血糖70-110mg/dl,
2、分泌1u/1h高血糖时: 分泌5u/1h低血糖时 (30mg/dl ): 停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2-3倍,静脉的3-4倍半寿期: 内源胰岛素5min, 静脉注射外源胰岛素20min C-P : 5% 在肝脏代谢; C-P半寿期 : 11.1 min; C-P 外周血浓度是 胰岛素的5倍,6,胰岛素治疗的适应症,7,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素 敏感性,胰岛素 分泌,大血管病变,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代
3、谢 受损 正常糖代谢,2型糖尿病的发生（经瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：Leslie RDG等，于1997年编著的糖尿病发病的分子机制一书的第22章，131156页。）,餐后高血糖加速细胞功能衰竭,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,9,UKPDS: 2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38% 9年 16-21%结论
4、： 单一药物治疗效差，逐年减退。早期联合治疗对 强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,10,2型糖尿病合理治疗方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000,病人教育饮食控制锻炼,二甲双胍噻唑烷二酮,磺脲类,胰岛素,OGTT时平均胰岛素水平(mU/l),11,胰岛素治疗的适应症,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效-胰岛素联合治疗对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗,12,胰岛素治疗的方法,13,胰岛素补充治疗,补充治疗的适应症 补充治疗的方法,14,空腹高血糖的原因 药物作用在夜间减弱 “黎明”现象：
5、 Somogyi现象：,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现低血糖 依从性好，操作简单、快捷,合用胰岛素的建议,继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2 units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(个体化),17,睡前注射中效胰岛素治疗2型糖尿病住院期间24小时血糖情况,血糖(mg/d
6、l),胰岛素治疗前,血糖的曲线下面积降低50%(P 8 mmol ( 144 mg)3次，+4单位FPG 6 mmol ( 108 mg)3次，+2单位,4种方案比较 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999),B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲双胍 格列、双胍 晨InsHbA1c(%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9体重(kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0低血糖平均次数/例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6Ins年终 剂量/晚* 243 369 203 243,*用格列本脲及2次In
7、s者，B Ins剂量较小与低血糖较多的限制性有关,胰岛素补充治疗,口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前 NPH FPG满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前 NPH 联合口服降糖药改善晚餐后血糖 每日2次胰岛素注射, 停胰岛素促分泌剂,23,糖尿病的胰岛素,替代治疗,24,胰岛素补充治疗 替代治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代先停口服药INS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，糖苷酶抑制剂（INS促分泌剂无效）,25,MIMICKING NATURE WITH INSULIN THERAPY Insulin and Glucose Pattern
8、sBasal vs Mealtime Hyperglycemia in Early Type 2 Diabetes,Riddle. Diabetes Care. 1990;13:676-686.,Plasma Glucose (mg/dL),200,100,0,0600,1200,Time of Day,1800,2400,Type 2 Diabetes,Normal,0600,150,250,50,Basal hyperglycemia,Mealtime hyperglycemia,26,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch
9、,Dinner,Plasma Insulin U/ml),Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern,8:00,12:00,8:00,Time,27,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗 内生胰岛功能极差状态 或口服药治疗禁忌症替代治疗要求：内生胰岛功能极差时： 1）符合生理模型 40 单位 /日 基础餐前大剂量 基础：1u / h, 约24u/day (无IR 状态) 餐前大剂量：68u / 餐前 进餐合理及INS敏感性好）,28,替代治疗的方法,替代治疗的方案选择：一，两次注射/日：两次预混或自己混合R中长效 优点：简单，减少午餐前注射的不便利 缺
10、点：1）早餐后2h血糖满意时11Am左右低血糖 克服 10Am左右 小量加餐 2）午饭后血糖很难控制午餐前加餐量 较 难控制 量血糖 波动午餐后血糖升高 NPH不能覆 盖 午餐时口服药 糖苷酶抑制剂或二甲双胍 3）晚餐前易出现低血糖活动或晚餐进餐晚 4）晚餐前中NPH过量前半夜低血糖 NPH不足FPG 控制不满意,29,替代治疗的方法,替代治疗方案的选择 一般使用：早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70 NPH覆盖白天 晚餐前1/3日剂量左右 30R或 50R(注意NPH量) 适应症：1型DM尚存部分内生胰岛功能 2型DM自我监测及知识性好 禁忌症：内生胰岛功能差的DM,30,每日两次分别注
11、射诺和锐TM和NPH,31,替代治疗的方法,二：三次注射 R R R + NPH接近生理状态 缺点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,32,替代治疗的方法,三：四次注射 R R R NPH 睡前 目前临床上常使用的方案， 符合大部分替代治疗不足：基础胰岛素缺乏者 (NPH14-16H),33,替代治疗的方法,四：五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前 两次NPH占3050日剂量， 三次R占其余部分，皮下注射给药方式中 最符合生理模式的给药方式五：胰岛素泵治疗,胰岛素泵治疗的好处,糖尿病控制水平更好 低血糖的发生更少 生活质量得到更大提
12、高,35,胰岛素一日量分配,早餐多, 中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%CSII 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食),36,胰岛素泵治疗的基础率,三 个基础率 四 五基础率0Am-4Am 0Am-4Am4Am-9Am 4Am-9Am9Am-0Am 9Am-5Pm 5Pm-8Pm 8Pm-0Am,37,胰岛素泵治疗的餐前给药,血糖 给药时间 200 餐前60分给予,38,胰岛素泵治疗的范例,三个基础率 0-3 Am 0.4 (0.6) u/h 3-9 Am 1.0 (1.2 ) u
13、/h9-0 Am 0.7 (0.9) u/h 餐前量 6u 6u 6u 全日36u,39,胰岛素替代治疗的注意点,替代治疗要求： 基础设定： NPH: 起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间 1416小时。 睡前 对FBG最好 故NPH 一次/日， 不能全部覆盖 NPH, 10Pm 基础 空白区 2Pm - 晚餐前 (若用超短效晚餐后3小时12N) 因此NPH一般两次注射/日： 8Am 10Pm 长效胰岛素， 能覆盖24小时较好！ 基础量设置过小：餐前血糖下降不满意， 造成餐前R用量 过大,40,基础量胰岛素的选择,41,基础胰岛素用量估计,如 46 /日 55 /日 BaSal 量/日(
14、1) 2/3 /日(2) 50% / 日(3) 40 50% / 日(4) 体重 0.3 / 天,42,胰岛素替代治疗注意点,：替代治疗的胰岛素时 : 如果存在胰岛素抵抗如何处理？ 固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意 a)胰岛素增敏剂 二甲双胍 INS ：控制体重上升，减少INS用量 噻唑烷二酮类 ： 稳定血糖，减少胰岛素用量 b)糖苷酶抑制剂联合INS 药物分餐作用，减少胰岛素用量 对脆性糖尿病，血糖波动较大很好 在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖 c） 强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间,43,胰岛素替代用量估计,2型糖尿病 1.0 / kg / 日 1型糖尿病 0.70.8
15、 / kg / 日,44,胰岛素强化治疗的必要性,风险相关性,HbA1c DCCT,Skyler: Endo Met Cl N Am 1996,糖尿病并发症与HbA1c水平的相关性,46,UKPDS:T2D血糖控制与慢性并发症关系流行病学的观察性研究(2000年),3642例事件(MicAP与CVD)相对危险性由每例患者年HbA1c均值算出逐年HbA1c总均值按HbA1c总均值分层，各分层中位数分为：10%事件发生率事件数/1000人年 校正性别、年龄、种族、病程、血压、 血脂、吸烟等因素,47,UKPDS血糖与并发症观察性研究结果,终点事件数RR下降率P值(以HbA1c6%为1)HbA1c每
16、下降1任何糖尿病的相关终点(1255)21%0.0001微血管病变终点(323)37%0.0001糖尿病相关死亡(346)21%0.0001所有原因死亡(597)14%0.0001心肌梗死(496)14%0.0001卒中(162)12%0.085周围血管病变(41)43%0.0001心衰(104)16%0.016注：卒中及心衰发生在血压及并发症研究中下降更为显著,UKPDS血糖与并发症观察性研究结论,2型糖尿病患者，糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显相关与HbA1c正常者( 9 mmol/l,测血糖时间 餐间睡前 血糖(mmol/l) 间隔时间（ 小时） 7.0早餐前减少2U夜间 NPH增加
17、2U夜间 NPH三餐后90分钟 减少2U餐前胰岛素 增加2U餐前胰岛素 Aspart或人胰岛素 Aspart或人胰岛素午餐前晚餐前睡前 5 减少前一餐前2U胰岛素 增加前一餐前2U胰岛素Aspart或人胰岛素 Aspart或人胰岛素 *午餐前，早餐前不注射NPH 5 早餐前增加NPH 晚餐前，午餐前不注射NPH 5 午餐前增加NPH 睡前，晚餐前不注射NPH 5 晚餐前增加NPH午餐前，早餐前注射NPH 5 减少2U早餐前NPH增加2U早餐前NPH晚餐前，午餐前注射NPH 5减少2U午餐前NPH增加2U午餐前NPH 睡前，晚餐前注射NPH 5 减少2U晚餐前NPH 增加2U晚餐前NPH,Tam
18、as et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,85,基础量餐时量模式剂量优化研究:胰岛素剂量,0,胰岛素 Aspart,人胰岛素,*,* p 0.01 12周与基础值比较,平均每天剂量 (IU/kg),餐时胰岛素,基础胰岛素,餐时胰岛素,基础胰岛素,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,*,0.6,基础值,最终值,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,n = 426,86,*,*,基础量餐时量模式剂量优化研究: 血糖控制 1,0,7.5,8.5,9.5,10.5,血糖 (mmol/l),胰岛素 Aspart,人胰岛素,*p 0.01,早餐前,早餐后90分钟,午餐前,午餐后90分钟,晚餐前,晚餐后90分钟,睡前,2am,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,Patients, n = 426,87,*,*,基础量餐时量模式剂量优化研究: 血糖控制 2,基线,12 周,胰岛素 Aspart,人胰岛素,HbA1c (%),7.5,7.7,7.9,8.1,8.3,8.5,0,
