1、COPD合并肺曲霉菌病的诊治,仁济医院呼吸科,真菌的分类,治病性条件致病性真菌隐球菌、念珠菌、曲霉、毛霉致病性真菌组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌皮炎芽生菌、足癣菌、孢子丝菌,真菌的分类,根据生物学性状，分为：单细胞真菌酵母菌：菌落与一般细菌相似，以出芽方式繁殖，如新型隐球菌类酵母菌：外观似酵母菌落，但可见伸入培养基中的假菌丝，它是由伸长的芽生孢子形成，如念珠菌多细胞真菌由菌丝和孢子组成，即一般称为丝状真菌(filamentous fungus)或霉菌(mold)（烟曲霉）双相菌：酵母型(37)或丝状型(25)(副)球孢子菌，组织胞浆菌，芽生菌,霉菌：条件致病菌、多细胞丝状真菌,宿主与曲霉相互
2、作用,黏膜屏障与纤毛运动：防止真菌在气管支气管浸润，并破坏肺组织巨噬细胞和中性粒细胞破坏无性孢子杀灭菌丝和芽孢,曲霉与宿主相互作用模式,IA:侵袭性曲霉菌病 ABPA：过敏性支气管肺曲霉菌病,侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的危险因素,粒缺非粒缺 COPD 激素使用 晚期肝病 慢性肾衰透析治疗,COPD合并IPA的危险因素,激素：长时间（ 3周）、大剂量（20mg）、ICS？流感、CMV感染长期吸烟应用广谱抗生素营养不良。,激素抑制巨噬细胞的吞噬,IPA高发于COPD患者疾病的终末期,COPD合并IPA的原因,有限的通气功能减少真菌孢子的清除激素抑制巨噬细胞的吞噬,COPD合并IPA的流行病学,发病
3、率:不详曲霉菌导致死亡的患者中COPD占1.3%COPD合并IPA的死亡率72%-95%,COPD合并IPA的发病逐年上升,COPDCOPD合并IPACOPD合并曲霉菌定置COPD合并IPA发病趋势COPD合并曲霉菌定置发病趋势,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877,COPD合并IPA生存率降低,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x),COPD合并IPA的存活率,Clini Microbiol Infect,2010 ,16, 870-877
4、(10.1111/j.1469-0691.2009.03015.x),COPD合并IPA的临床表现,非特异性耐药菌肺炎呼吸困难、气急加重体温超过38C气道分泌物增加持续的支气管痉挛，激素加量无效,胸痛、咯血少见从症状至诊断：8.5天,影像学改变,渗出影和结节影是最常见的影像学改变空气征和晕轮征少见,COPD合并IPA的影像学改变,CT影像学改变,气管镜,气管支气管炎表现溃疡结节伪膜斑块,PMATB镜下表现,微生物学和组织病理学检查,1. 合格的深部咳痰标本培养连续2次分离到霉菌。2. 气管内吸引物、支气管肺泡灌洗液(BALF)或胸液分离到霉菌。3. BALF 和(或) 血液G-test或曲霉半
5、乳甘露聚糖抗原(galactomannan, GM)连续2次阳性。4. 肺组织标本病理学检查在肉芽肿病变中见粗细较均匀、呈45分叉、放射状分布的典型霉菌菌丝和(或)组织研碎培养分离到霉菌。,镜下曲霉菌（病理片）,镜下曲霉菌（痰涂片）,Molecular marker,GGMPCR,G-Test(1,3-D葡聚糖),1,3-D葡聚糖(1,3-D-glucan)存在于大部分真菌，除外隐球菌和接合菌是真菌细胞壁的成分缺乏特异性，假阳性率高受多因素影响,-D-葡聚糖测试，呼吸样本不优于血液样本假阳性：细菌感染也会升高含葡聚糖的纱布,静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；链球菌血症；操作者处理
6、标本时存在污染；使用多糖类抗癌药物；放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液；服用多粘菌素也可引起假阳性。,GM-Test(半乳甘露聚糖),半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）GM大部分存在于曲霉，是曲霉生长过程中释放的细胞壁多糖成分，还存在于青霉 GM抗原检测（ELISA法）的阳性敏感预计值为1ng/mL可在临床征象出现之前提示诊断抗原血症在发热、胸片阳性、HRCT阳性和首次痰培养阳性之前出现，中位时间分别为3.5天、8天、6天和9天每周至少需进行两次检测然而，其他研究并不支持这一结论甚至有作者报道其敏感度低达29.4%抗原血症超过基线值的升高幅度与单
7、一测定值超过临界值的幅度相比，可能更有意义青霉菌：哌拉西林/他唑巴坦或阿莫西林/克拉维酸的患者可出现假阳性结果,水溶性BALF特异性95%，cutoff 1.5 in 确诊和临床诊断中,半合成青霉素尤其是哌拉西林/他唑巴坦；新生儿和儿童（双歧杆菌定植、食用乳制品）；血液透析；自身免疫性肝炎等；食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物和污染的大米等。,BALF中GM检测优于血清,Wouter Meersseman, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 27-34, 2008,IPFI的分级诊断,COPD合并IPA的诊断,P.Bulpa,et al.
8、 Eur Respir J 2007;30:782-800,肺曲霉菌病的分型,支气管肺曲霉菌病,寄生性曲霉菌病：肺曲霉菌球过敏性支气管肺曲霉菌病：ABPA侵袭性肺曲霉菌病：半侵袭性（慢性坏死性肺曲霉菌病、慢性坏死性支气管炎）、侵袭性（IPA：气道侵袭性和血管侵袭性）肺曲霉重叠综合征：,治 疗,曲霉菌球ABPAIPA,COPD合并IPA的治疗,一般治疗：激素减量抗真菌治疗,抗真菌治疗的药物种类,细胞膜多烯类,细胞壁合成棘白菌素类（顶端和分支接合处细胞，仅抑菌）,麦角固醇合成唑类,核酸合成5-氟胞嘧啶,卡泊芬净对曲霉菌的作用机制,在曲霉菌中，1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1
9、Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1,Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):30013012Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000,药物特点,两性霉素：肾毒性,对土曲霉无效唑类：伊曲康唑 环糊精,IDSA推荐: Voriconazole Amphotericin B
10、 FDA初始治疗,COPD合并IPA?,侵袭性曲霉菌病全球对照研究,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,伏立康唑组两性霉素B组P =0.02*,研究的天数,71%,58%,生存率 (%),100,80,60,40,20,0,0,14,28,42,56,70,84,伏立康唑治疗COPD合并IPA提高生存率,Guinea J, et al. Clin Microbiol Infect 2009;15(Suppl.4):P1747,疗效判断,影像GM实验症状,疗 程,对于非中性粒细胞减少的IA患者，至少需治疗12周。可通过CT随访
11、了解病变情况同时结合免疫抑制/缺陷情况来决定疗程长短。,当IA合并肾功能衰竭时，需慎用伏立康唑(环糊精)和两性霉素B；而合并肝功能衰竭时，需慎用伏立康唑。,治疗,早期积极治疗极为重要Amphotericin B 1.01.5 mg/kg/day.Amphocil (Amphotec) 34 mg/kg/day 6 mg/kg/dayItraconazole 400600 mg/day(2 days) 200 mg/dayCaspofungin 70 mg (1 day)50 mg qdVoriconazole 6 mg/kg IV b.i.d. (day 1) 4 mg/kg b.i.d. until patient stabilizes then 200 mg b.i.d. orally联合用药,肾功能不全:卡泊芬净 伊曲康唑 伏立康唑,小 结,危险因素诊断：分级及分型治疗,,Thank You !,
