1、仅供医学药学专业人士阅读,从指南看-早期联合降糖治疗的趋势和证据,主要内容,指南中对于联合降糖治疗的推荐,2,2015 ADA糖尿病临床治疗推荐更新要点仍然推荐口服药物联合,本次ADA新指南更新要点包括：大幅修订了对糖尿病患者他汀类药物使用的相关推荐，修订美籍亚裔糖尿病前期和糖尿病患者的体质指数(BMI)筛查切点、糖尿病患者舒张压目标和血糖范围低值目标，发表反对久坐不动的最新推荐意见和反对电子烟的声明，并更新了药物诊疗流程。,2014 ADA糖尿病临床治疗推荐更新要点推荐更早启用第二种非胰岛素降糖药物,Summary of revisions to the 2014 clinical prac
2、tice recommendations. Diabetes Care. Jan 2014;37 Suppl 1:S4.,2012 ADA会议专题报告：Inzucchi教授介绍ADA/EASD立场声明更新点,并非一项规定/流程根据患者的需要调整治疗目标认识到用二甲双胍前，生活方式改变的重要意义(某些患者中)个体化的治疗选择二甲双胍后的5种双重治疗方案起始联合的重要意义 (A1c9%)支持必要时的3药联合除”基础”和”基础-餐时”，更多的胰岛素治疗选择,SilvioEInzucchi, MDProfessor of Medicine (Endocrinology);Clinical Direct
3、or, Section of Endocrinology; Director, Yale Diabetes Center; Director, Endocrinology Director, Yale Affiliated Hospitals Program,Available from 72th ADA website: http:/professional.diabetes.org/webcasts.aspx,需综合考虑患者状况确定患者血糖控制目标,既往2型糖尿病患者的研究显示，不是所有的患者都会从严格的血糖控制中获益，所以制定个体化的血糖控制目标非常重要,Inzucchi SE, et
4、al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.,DPP-4抑制剂,根据每类药物的特点选择药物,2012 ADA/EASD共识指出，DPP-4抑制剂机制与特点如下1： 口服DPP-4抑制剂增加活性GLP-1及GIP水平1,2DPP-4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节DPP-4抑制剂不增加体重肠促胰素类药物自身不会引起低血糖,糖尿病的血糖控制流程,当HbA1c 9.0%,或,两种药物联合治疗,三种药物联合治疗,胰岛素其他药物,GLP-1
5、RA,DPP4-i,考来维仑,AG-i,SGLT-2*,基础胰岛素,SU/GLN,若治疗3个月后，HbA1c未达标，则开始胰岛素强化治疗,TZD,溴隐亭速释片,三种药物联合治疗*,二甲双胍或其他一线药物,+,胰岛素强化治疗,*药物按推荐使用级别排序*基于3期临床研究数据,GLP-1 RADPP4-iAG-iSGLT-2TZDSU/GLN,胰高血糖素样多肽1受体激动剂二肽基肽酶4抑制剂糖苷酶抑制剂钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物噻唑烷二酮类磺脲类/格列奈类,生活方式干预 (包括使用药物干预降低体重),无症状,有症状,Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;1
6、9(2):327-336.,二线药物,2013 AACE：单药治疗3个月后HbA1c6.5%或经生活方式干预后HbA1c7.5%就可以开始联合治疗,中国2型糖尿病防治指南（2013年版）：推荐DPP-4抑制剂作为二线用药主要治疗药物,新版指南对DPP-4抑制剂的推荐由“二线备选治疗路径”变化为“二线主要治疗路径”,中华糖尿病杂志2014年7月第6卷第7期447页,主要内容,指南中对于联合降糖治疗的推荐早期积极联合治疗成为降糖新趋势,应尽早诊断并治疗2型糖尿病,UKPDS研究显示，确诊2型糖尿病时，患者50%的细胞功能受损1,2,1. UK Prospective Diabetes Study
7、Group. Diabetologia. 1991;34(12):877-890. 2. UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44(11):1249-1258.3. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(9):4047-4058. 4. Stolar M. Am J Med. 2010;123(3 Suppl):S3-S11.,传统阶梯治疗难以帮助大部分患者达标,10,9,7,6,糖尿病病程,HbA1c (%),8,1. Del Prato S, et al; Global Par
8、tnership for Effective Diabetes Management. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345-1355.2. Campbell IW. Br J Cardiol. 2000;7(10):625-631.,HbA1c目标值：7%,Adapted from Campbell IW (2000)OAD = 口服降糖药,HbA1c平均值,早期联合治疗有助于大部分患者达标,10,9,7,6,糖尿病病程,HbA1c (%),OAD单药,饮食和运动,OAD联用,OAD加量,OAD + 每日多次胰岛素注射,OAD + 基础胰岛素,8,1. Del
9、 Prato S, et al; Global Partnership for Effective Diabetes Management. Int J Clin Pract. 2005;59(11):1345-1355.2. Campbell IW. Br J Cardiol. 2000;7(10):625-631.,Adapted from Campbell IW (2000)OAD = 口服降糖药,HbA1c目标值：7%,HbA1c平均值,HbA1c平均值 (7%),早期联合治疗的益处,帮助患者更早达标与单药不断增加剂量相比，可能降低不良反应风险选择机制互补的药物，有效干预多种病理缺陷抑
10、制细胞功能降低，可能延缓疾病进展,主要内容,指南中对于联合降糖治疗的推荐早期积极联合治疗成为降糖新趋势优化治疗组合，帮助更好达标,15,现有口服降糖药的作用靶点,肌肉和脂肪组织,降低血糖,1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372.2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.,胰腺,肝脏,肠,磺脲类、格列奈类：增加胰岛素分泌DPP-4抑制剂：增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌,-糖苷酶抑制剂：延缓缓碳水化合物吸收,二甲双胍：增加葡萄糖摄取噻唑烷二酮类：增加葡萄糖摄取，减少脂肪分解,二甲双胍、噻唑烷二酮类、DPP
11、-4抑制剂（间接）：减少肝糖输出,联合用药二甲双胍+磺脲类/格列奈类,作用机制,1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372.2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.,联合用药二甲双胍+磺脲类/格列奈类,优势胰岛素促泌剂+双胍类，机制互补价格便宜，降糖作用肯定,不足体重增加低血糖发作胃肠道不适,Garber AJ, et al; American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2013;19(2):327-336.,联合用药二甲
12、双胍+噻唑烷二酮类,作用机制,1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372.2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.,联合用药 二甲双胍+噻唑烷二酮类,优势不会导致低血糖有保护细胞的潜在益处,不足体重增加液体潴留慢性心衰骨折胃肠道不适,Garber AJ, et al; American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2013;19(2):327-336.,联合用药二甲双胍+-糖苷酶抑制剂,作用机制,1. Inzucchi SE
13、. JAMA. 2002;287(3):360372.2. Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.,联合用药 二甲双胍+-糖苷酶抑制剂,优势不会导致低血糖,不足服药次数增多胃肠道不适,Garber AJ, et al; American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2013;19(2):327-336.,联合用药二甲双胍+DPP-4抑制剂,作用机制,1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287(3):360372.2. Defronzo RA. Di
14、abetes. 2009;58(4):773-795.,DPP-4抑制剂+二甲双胍属于理想的联合 优化的组合?,国际国内权威医学组织一致推荐DPP-4抑制剂+二甲双胍,1. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013;19(2):327-336.2. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014,6(7):447-498.,一致推荐,指南对DPP-4抑制剂的描述,1. Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013
15、;19(2):327-336.2. Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2014,6(7):447-498.,DPP-4抑制剂+二甲双胍的合理性,协同降糖，可较单药更有效控制血糖,机制互补，针对2型糖尿病的多个病理生理学缺陷,不增加体重,低血糖发生风险低,延缓胰岛素治疗需求,DPP-4抑制剂+二甲双胍不良反应风险低,Garber AJ, et al; American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pr
16、act. 2013;19(2):327-336.,西格列汀+二甲双胍(全分析集人群),西格列汀+二甲双胍全面控制HbA1c/PPG/FPG,-1.8%(95% CI: -2.67, -0.98)基线HbA1c10%亚组 (平均值10.5%)18周时，较二甲双胍进一步降低HbA1c (n=19),2h-PPG=餐后2小时血糖，FPG=空腹血糖。主要终点结果：18周时，西格列汀+二甲双胍较二甲双胍进一步降低HbA1c 1.0% (n=95，基线平均值9.3%)，P0.001 (全分析集人群)。研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，共纳入190名18-78岁的2型糖尿病患者。患
17、者接受稳定剂量的二甲双胍（1500mg/日）配合饮食和运动治疗6周，HbA1c为8.0-11.0%的患者可进入为期2周的单盲、安慰剂导入期， 然后随机接受每日1次西格列汀100mg（n=96）或安慰剂（n=94）治疗30周。主要终点为18周时HbA1c较基线的变化。,1. Raz I, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(2):537-550.2. Data on file, MSD,-1.4mmol/L(P0.001)18周时，较二甲双胍进一步降低FPG (n=96),-3.0mmol/L(P0.001)18周时，较二甲双胍进一步降低2h-PPG (n=79)
18、,西格列汀+二甲双胍降低HbA1c不劣于磺脲类+二甲双胍,Arechavaleta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160-168., = 0.07%(95% CI: -0.03, 0.16),符合试验方案人群,Adapted from Arechavaleta R, et al (2011)研究设计：一项多中心、随机、双盲、平行分组的非劣效研究，共纳入1035名18岁的2型糖尿病患者，这些患者在饮食/运动干预基础上接受稳定剂量二甲双胍（1500mg/日）治疗血糖仍控制不充分（HbA1c 6.5-9.0%）。患者在2周安慰剂导入期后，随机加用
19、西格列汀100mg/日（n=516）或格列美脲（n=519）治疗30周，格列美脲的初始剂量为1mg/日，18周内可调整至6mg/日，18周后格列美脲的平均剂量为2.1mg/日。主要终点为30周时HbA1c较基线的变化。,西格列汀+二甲双胍卓越的降糖疗效，HbA1c达标率达63%,西格列汀+二甲双胍治疗52周 (n=382)10人中6.3人HbA1c7.0%,Nauck MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9(2):194-205.,主要终点结果：符合试验方案人群中，西格列汀+二甲双胍较基线7.48%降低HbA1c 0.67% (n=382)，二甲双胍+格列
20、吡嗪较基线7.52%降低0.67% (n=411)，差异为-0.01% (95% CI: -0.09%, 0.08%)，疗效相近。研究设计：一项多中心、随机、双盲、活性对照、平行分组的非劣效研究，共纳入1172名18-78岁的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10.0%）。患者在二甲双胍剂量滴定至稳定（1500mg/日）后，随机加用每日1次西格列汀100mg（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大剂量滴定至20mg/日，符合试验方案人群中平均剂量为10.3mg/日，n=584）治疗52周。主要终点为52周时符合试验方案人群中HbA1c较基线的变化。,西格列汀+二甲双胍减少低血糖发生、降低体重
21、（vs. 二甲双胍+磺脲类）,Seck T, et al; Sitagliptin Study 024 Group. Int J Clin Pract. 2010;64(5):562-576.,95% CI。主要终点结果：符合试验方案人群中，西格列汀+二甲双胍较基线7.30%降低HbA1c 0.54% (n=248)，二甲双胍+格列吡嗪较基线7.31%降低0.51% (n=256)，差异为-0.03% (95% CI: -0.13%, 0.07%)，疗效相近。研究设计：一项多中心、随机、双盲、阳性对照研究，在2型糖尿病患者中，评估二甲双胍基础上加用西格列汀或格列吡嗪治疗2年的疗效与安全性。研究
22、共纳入1172名18-78岁的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-10.0%）。患者在二甲双胍剂量滴定至稳定（1500mg/日）后，随机加用每日1次西格列汀100mg（n=588）或格列吡嗪5mg/日（最大剂量可滴定至20mg/日，符合试验方案人群中的平均剂量为10.3mg/日，n=584）治疗2年。疗效终点为2年时符合试验方案人群中HbA1c较基线的变化。,-2.3kg(-3.0, -1.6),所有治疗患者人群,西格列汀+二甲双胍的低血糖发生率5.3% (31/588)，二甲双胍+格列吡嗪为34.1% (199/584)，差异为-28.8% (95% CI: -33.0, -24.5)。,所
23、有治疗患者人群,Adapted from Seck T, et al (2010),西格列汀/二甲双胍复方制剂显著减少胃肠道不良事件（vs. 二甲双胍）,Reasner C, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644-652.,*腹痛包括术语下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适以及腹上痛。主要终点结果：18周时，西格列汀/二甲双胍FDC较二甲双胍单药显著降低HbA1c 0.6%（n=559，基线平均值9.9%），P0.001（全分析集人群）。研究设计：一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入1250名18-78岁的药物初治的2型糖尿病患者（HbA1c7
24、.5%，平均值9.9%），随机接受西格列汀/二甲双胍FDC（起始剂量为50/500mg bid，2周后改为白天50/500mg、晚上50/1000mg，4周后改为50/1000mg bid，n=625）或二甲双胍单药（起始剂量为500mg bid，2周后改为白天500mg、晚上1000mg，4周后改为1000mg bid，n=621）治疗18周，若患者无法耐受二甲双胍剂量，则分别调整为FDC 50/500mg bid或二甲双胍500mg bid，仍无法耐受的患者在6周后停止治疗。主要终点为18周时HbA1c较基线的变化。,西格列汀+二甲双胍较基线显著改善血糖波动,Kim HS, et al.
25、Diabetes Technol Ther. 2013;15(10):810-816.,Adapted from Kim HS, et al (2013)*韩国人就餐时间：早餐7-8点，午餐12-13点，晚餐18-19点。研究设计：一项随机、双盲、前瞻性研究，旨在比较西格列汀与格列美脲对血糖变化和24小时血糖波动的影响。研究共纳入33名18-80岁的2型糖尿病患者（HbA1c 6.5-8.0%），并接受二甲双胍（1000mg/日）至少2个月，随机加用西格列汀100mg/日（n=16）或格列美脲2mg/日（n=17）治疗4周。研究使用动态血糖监测（CGM）技术连续监测3天的血糖变化。主要终点是血
26、糖波动和氧化应激标志物的变化。,治疗4周后的24小时血糖,治疗前,4周后,mmol/L,11,8,5,0:00,6:00,12:00,18:00,24:00,时间,*,*,*,西格列汀+二甲双胍 (n=16)二甲双胍+格列美脲 (n=17),治疗前,4周后,西格列汀+二甲双胍进一步改善细胞功能,P8.0%），患者接受二甲双胍治疗82个月，剂量逐渐滴定至2500500mg/日，然后随机加用西格列汀100mg/日（n=91）或安慰剂（n=87）治疗12个月。主要终点为探索性观察指标，包括M值、C肽对葡萄糖的应答、C肽对精氨酸的应答、葡萄糖处置指数等。,西格列汀+二甲双胍进一步改善胰岛素抵抗,西格列
27、汀组,n=91,n=89,n=87,n=86,n=86,安慰剂组,n=87,n=86,n=84,n=84,n=83,P8.0%），患者接受二甲双胍治疗82个月，剂量逐渐滴定至2500500mg/日，然后随机加用西格列汀100mg/日（n=91）或安慰剂（n=87）治疗12个月。主要终点为探索性观察指标，包括M值、C肽对葡萄糖的应答、C肽对精氨酸的应答、葡萄糖处置指数等。,西格列汀+二甲双胍改善细胞功能、增加胰岛素敏感性（vs. 二甲双胍+磺脲类）,Seck T, et al; Sitagliptin Study 024 Group. Int J Clin Pract. 2010;64(5):5
28、62-576.,95% CI。HOMA-IR=稳态模型胰岛素抵抗指数。主要终点结果：符合试验方案人群中，西格列汀+二甲双胍较基线7.30%降低HbA1c 0.54% (n=248)，二甲双胍+格列吡嗪较基线7.31%降低0.51% (n=256)，差异为-0.03% (95% CI: -0.13%, 0.07%)，疗效相近。, = -0.04 (95% CI: -0.07, -0.01), = -1.1 (95% CI: -1.8, -0.4),2型糖尿病患者接受二甲双胍联合西格列汀对比二甲双胍联合磺脲类治疗的随访观察性研究：ODYSSE研究,Data on file, MSD (MK 043
29、1-201 CSR),在法国开展的一项多中心、纵向、前瞻性观察研究1569名全科医生参与研究，其中705名至少纳入了1名患者成人2型糖尿病患者（18岁）每季度随访一次，总计随访三年入组条件：患者首次或最近8周内开始如下治疗a：二甲双胍联合西格列汀（计划1400人）或者 二甲双胍联合磺脲类（计划1400人）或者任何包含了西格列汀的其他二联疗法（计划560人）b主要目的比较二甲双胍联合西格列汀与二甲双胍联合磺脲类在治疗维持时间上的差异，来评价二甲双胍联合西格列汀的有效性，治疗维持时间以2型糖尿病患者未更动治疗方案的天数计算。,a本研究中部分患者入组前并未接受二甲双胍至血糖控制不佳。捷诺维在中国获批
30、的适应症是：单药治疗；当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用。默沙东公司建议按产品说明书使用其产品，处方前请参考完整说明书。b接受西格列汀联合其他药物的二联疗法的患者的数据不在本幻灯中详述。,乘积极限法生存分析预测以风险样本数和95% Hall-Wellner带进行分析,生存率,维持治疗的月数,二甲双胍联合西格列汀,二甲双胍联合磺脲类*,Data on file, MSD (Valensi P, et al, ADA abstract-2014-LBA-5979),二甲双胍联合西格列汀组：43.2 个月 95% CI: 41.4 - non-evaluable 二甲双胍
31、联合磺脲类组：20.2 个月 95% CI: 17.0 - 25.1 P0.0001*54%使用格列齐特，24%使用格列本脲，21.6%使用格列美脲,磺脲 OR DPP-4i,ODYSSE研究：开始双药治疗后的维持时间：二甲双胍加西格列汀组维持时间更长,ODYSSE研究：各时间点HbA1c的改变,维持治疗方案不更动的患者的HbA1c的改变情况,Group:Time:Interactions,HbA1c平均值 (%),二甲双胍联合西格列汀,二甲双胍联合磺脲类,Data on file, MSD (Valensi P, et al, ADA abstract-2014-LBA-5979),磺脲 O
32、R DPP-4i,入组 6 个月 12 个月 18 个月 24 个月30 个月 36 个月随访时间,评估接受西格列汀或磺脲与二甲双胍联合治疗的T2DM患者起始胰岛素治疗的时间差异,Blonde et alADA 74th Scientific SessionsJune 13-17, 2014,研究目的,评估并比较二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+SU之间起始胰岛素治疗时间的差异评估并比较二甲双胍+西格列汀与二甲双胍+SU组中需要起始胰岛素治疗的患者比例,Diabetes 63(S1): LB-43-LB-448 Abst 169-LB 2014 Jun 13-17 2014 - ADA 2014
33、74th American Diabetes Association Scientific Sessions, San Francisco, California Abst: 169-LB,研究设计,本研究是采用GE中心数据库进行的回顾性队列研究患者入组标准：检索期间开过1次西格列汀或SU处方截止检索日期，年龄18 岁检索日期前至少1年（基线）以及检索日期后至少90天有连续的医疗记录在检索日期前1年内使用二甲双胍在检索日期之后连续使用二甲双胍+西格列汀或二甲双胍+SU至少90天用倾向评分（PS）匹配方法消除两组之间基线特征的不平衡性（人口统计学、临床和实验室指标以及并发症）,Diabetes
34、63(S1): LB-43-LB-448 Abst 169-LB 2014 Jun 13-17 2014 - ADA 2014 74th American Diabetes Association Scientific Sessions, San Francisco, California Abst: 169-LB,倾向评分匹配后的基线特征,Diabetes 63(S1): LB-43-LB-448 Abst 169-LB 2014 Jun 13-17 2014 - ADA 2014 74th American Diabetes Association Scientific Sessions,
35、 San Francisco, California Abst: 169-LB,西格列汀治疗可延缓胰岛素治疗的需求,回顾性队列研究纳入20062013年间美国GE中心数据库中采用西格列汀或磺脲类与二甲双胍两药联合治疗90天的2型糖尿病患者，采用倾向性评分匹配（PSM）将使用西格列汀和磺脲类的患者进行1:1配对，供纳入3862对患者。采用Kaplan-Meier曲线和Cox回归分析，评估比较用药后1-6年进展至胰岛素治疗的情况,Kaplan-Meier曲线组间比较P=0.0034Cox回顾分析校正基线特征后HR=0.76, 95% CI: 0.464, 0.897,使用两药联合治疗后启用胰岛素治
36、疗的时间（P=0.0034）,Diabetes 63(S1): LB-43-LB-448 Abst 169-LB 2014 Jun 13-17 2014 - ADA 2014 74th American Diabetes Association Scientific Sessions, San Francisco, California Abst: 169-LB,小结,DPP-4抑制剂（西格列汀）与二甲双胍针对2型糖尿病多个病理缺陷多管齐下安全达标全面控制HbA1c/PPG/FPG，改善血糖波动耐受性良好，低血糖风险低，不增加体重改善细胞功能和胰岛素抵抗，延缓胰岛素治疗需求,总结,各大指南对联合降糖治疗都有推荐联合治疗是降糖达标的重要途径，优化组合是提高降糖效果的关键西格列汀与二甲双胍联合是符合需求的联合方案,谢 谢！,
