1、针对 MDR-GNB 抗生素选择与使用策略的思考,浙江大学医学院附属第二医院感染性疾病科 刘 进,我国医院细菌检出率排名,2012 年 CHINET 耐药监测革兰阴性菌菌种分布,76%,2013 年浙医二院临床分离细菌排名表,2013年我院不同病区菌株分离排名,我院大部分科室能分离到的GNB主要是 肺克、大肠、铜绿、不动,核心菌（core pathogen）,当前，全球MDR菌检呈现逐年增加趋势,Antimicrobial Resistance and Infection Control 2012, 1:23.,时间(年),P=0.02,不恰当抗菌治疗方案,恰当抗菌治疗方案,患者相关的存活概率
2、,随访时间(天),针对MDR菌感染不恰当治疗方案显著增加患者死亡率,A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,肠杆菌科细菌,肺克 大肠,社区革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌 70%,Antimicrob Agents Chemother. 2013 Jan;50(1):374-8.,革兰阴性菌中肠杆菌科细菌 50%-60%,CHINET 2010-2012,肠杆菌中产 ESBLs 菌株检出率呈高水平稳定,2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高,E
3、SBL菌检出率(%),1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.,当今社区
4、ESBLs 发生率显著增高,P0.001,大肠杆菌,SMART 20022012 中国 北京协和感染论坛（待发表）,产 ESBL 肠杆菌感染增加患者病死率,产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍,院内死亡率,N=99,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,年龄60岁以上女性糖尿病反复的尿路感染卫生保健相关感染之前抗菌药物的应用特别的抗菌药物：氨基青霉素、 头孢菌素、氟喹诺酮类侵袭性泌尿道操作,ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008,社区获得性产 ESBLs 大肠埃希菌
5、感染危险因素,注重危险因素评估,医院获得性产 ESBLs 细菌感染危险因素,尿路/血管置管使用抗菌药物曾住院2或3种抗菌药物联用糖尿病气管插管肿瘤肾功能衰竭免疫缺陷曾入住ICU,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.,注重危险因素评估,当今对 MDR 肠杆菌科临床有效抗生素的认识,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯类,酶抑制剂复合剂,头孢他啶、头孢吡肟,头霉素类,氨基糖苷类,氟喹诺酮类,替加环素,NDM-1,18,2013 年我院大肠埃希菌耐药情况,碳青霉烯
6、 BL/BLIs氨基糖苷类头霉素类,3、4代头孢氟喹诺酮类,可取得一定疗效，但一般不作为首选,碳青霉烯类对产 ESBLs 细菌敏感性很高，临床疗效显著， 在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时，可选择碳青 霉烯类抗菌药物。大多临床医生倾向于运用碳青霉烯类联合氨基糖苷类治疗 产 ESBLs 细菌引起的严重感染，但迄今尚无确切临床研究 证明。,我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识,Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方药物可首选用于产 ESBLs 细菌所致的
7、轻度至中度感染，但由于对产 ESBLs 细菌感染 的临床疗效不够理想，故对产 ESBLs 细菌严重感染的患者， 不宜作为首选药物。在已上市的内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方中，以头孢 哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用较强。当细菌产生大量 内酰胺酶时，内酰胺类/内酰胺酶抑制 剂复方的抗菌活性也会降低。,我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识,Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,酶抑制剂复合制剂的地位,轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大剂量使用：头孢哌酮
8、/舒巴坦2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,碳青霉烯 vs BL/BLIs的死亡率（目标治疗）,Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:2793,其他抗菌药物氨基糖苷类可作为产 ESBLs 细菌严重感染时的联合用药 之一。喹诺酮类可用于治疗产 ESBLs 细菌引起的轻、中度尿路 感染。头霉素类抗菌活性并不很强，可以作为产 ESBLs 细菌的 次选药物，需要注意到是，头霉素类易诱导细菌产生诱导
9、（AmpC酶），从而出现耐药。青霉素类和头孢菌素均耐药，即使体外试验对某些青霉素 类、头孢菌素敏感，临床上也应视为耐药，原则上不选用。,我国产超广谱 -内酰胺酶细菌感染防治专家共识,Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,对 CRE 抗生素治疗的选择,CRE XDR,2013年我院耐药肺克排名,碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌的风险因素,J Infect Control. 2013 Feb;41(2)180-2.,“碳青霉烯暴露”（Carbapenem Exposure）,既往 90 天内使用过如下
10、碳青霉烯类抗生素等：亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南研究发现，“碳青霉烯暴露”是带来医院生态、个体生态 改变的独立危险因素,Infection Control and Hospital Epidemiology. 2011, vol. 32, no. 9,感染学界当今加强关注既往使用过碳青霉烯的患者, 5d,碳青霉烯暴露对患者个体生态影响（10年前）,影响患者与菌群的平衡的破坏肠道菌群口咽部菌群皮肤菌群阴道菌群,Lancet Infectious Diseases 2001; 1: 101114,碳青霉烯暴露后对个体生态的影响（10 年后）,患者菌群失衡导致疾病（如二重感染）筛选诱导出高耐药的
11、菌种如CRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）、 CRAB （耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌） 、SM（嗜麦芽窄食单胞菌）这些高耐药细菌定植，感染，播散，带来严重的危害这 10 年来耐药变迁正说明了这一点耐药新时代：细菌发生了改变，治疗方案也应因顺作出调整， 策略性保护性使用碳青霉烯类。,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,碳青霉烯与肠杆菌：幸运和不幸,最后的防线幸运的是：大部分菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳青霉烯使用就像夜晚紧随白天目前是夕阳西下?,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,策略
12、性保护性使用碳青霉烯类,让一部分菌先耐药起来，先耐药的菌带动后耐药的菌，终极达到共同耐药,Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259,替加环素多粘菌素 E与多粘菌素磷霉素氨基糖苷类（阿米卡星、异帕米星）碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、多立培南）环丙沙星氨曲南利福平,CRE 有效的抗菌药物,联合用药,主要药物,治疗 CRE 感染的联合方案 2014中国 XDR 感染诊治专家共识 征求意见稿 ,NDM-1 的治疗选择,耐药的发展远远快于抗生素的研发,Clinical Infectious Diseases 2013;56(9):1
13、3108,！？,ARB（ antibiotic-resistant bacteria ）,MDM-1 PDR,非发酵菌,重症、免疫抑制、存在ESBLs高危因素患者的首选,中和部分重症、有 ESBLs 高危因素患者碳青霉烯类有效后的替换,非ESBLs高危因素、社区非重症患者,CRE： 替加环素 碳青霉烯类、氨基糖苷类 磷霉素、黏菌素,3.0 q86h,改变头孢哌酮/舒巴坦对 ESBLs 的用药策略,部分替代碳青霉烯类,碳青霉烯有效后的替换,减少 CRAB、CRE、CRPA 筛选压,提高用药频率合适充足剂量，获得更高临床疗效,对肠杆菌科感染抗生素的选择,非发酵菌,MDR 铜绿假单胞菌感染高危因素,
14、MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析,Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,一项回顾性病例对照研究。病例组患者为2006-2007年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中MDR铜绿假单胞 菌感染患者40例，非-MDR铜绿假单胞菌感染患者66例；在评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后。,MDR 鲍曼不动杆菌感染高危因素,Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,一项前瞻性病例分析，评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素,Magiorakos AP, et al. CMI 2
15、011,是院内各种耐药基因的宿主,多,广,泛,碳青霉烯使用增加 CRPA 感染,增加肠道定植、导致内源性感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性 CRPA 感染风险,非发酵菌往往具备碳青霉烯诱导耐药和耐药基因播散的生物学条件,Walther-Rasmussen et al. JAC 2006; 57: 373-83,鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件,天然携带 ISAba1、OXA-51 基因ISAba1 提供强启动子介导 OXA-51高表达导致碳青霉烯耐药染色体携带大量外排泵，能外排碳青霉烯我国 CRAB 最主要的碳青霉烯酶基因型是 oxa-23、oxa-51：插入序列 ISAbal 与
16、 oxa-23 基因关系密切，在介导我国鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药和播散中起重要作用,Brown S et al. JAC 2006; 57: 1-3,中华医院感染学杂志2011年第21卷第16期,当今耐药菌产生新认识,鲍曼不动杆菌定植 侵袭性感染 病死率高,定植抗力,克隆传播,耐药基因扩散,爆发流行,耐药菌群增加,群体耐药威胁,鲍曼不动杆菌是院内主要的定植菌,鲍曼不动杆菌是院内感染的重要菌,MDR/XDR,院感控制,抗生素管理策略,降低DDD的根本在于,抗生素合理应用,不同标本不动杆菌培养阳性，是“ ” 还是“ ”,有菌 部位,无感染表现：等多种病原体 有感染表现：肠杆菌科同时有有感
17、染表现：纯,无菌部位但有人工 管道,无感染表现：有感染表现：肠杆菌科同时有非发酵菌有感染表现：纯,难以判断时：选用敏感杀菌剂,无菌部位无人工管道,无论有无感染表现,无效, 铜绿假单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮 鲍曼不动杆菌：主要抗菌作用成份舒巴坦 嗜麦芽窄食单胞菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮和舒巴坦伯克霍尔德菌属：主要抗菌作用成份头孢哌酮,头孢哌酮/舒巴坦对非发酵菌,肠杆菌科细菌：主要抗菌作用成份头孢哌酮厌氧菌：主要抗菌作用成份舒巴坦,82 株 HAP 铜绿假单胞菌的抗生素耐药率,耐药率%,刘又宁 中国16家大型教学医院HAP临床调查.中华结核与呼吸病杂志.2012,1,2013 年铜绿假单胞
18、菌下呼吸道感染诊治专家共识,中华医学会呼吸病学分会感染学组,铜绿假单胞菌的治疗原则,Bhat SV Int J Antimicrob Agents 2007,头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌,耐药率较低舒普深 3.0 q86h，增加临床疗效较好的药物经济学符合治疗原则的作为联合的核心对CRAB、CRE、CRPA 筛选和播散压力小,2013 年我院铜绿假单胞菌耐药情况,选择 1 个,联合 1 个,142 株 HAP 鲍曼不动杆菌的抗生素耐率,耐药率%,刘又宁 中国16家大型教学医院HAP临床调查.中华结核与呼吸病杂志.2012,1,62,2013 年我院鲍曼不动杆菌耐药情况,头孢哌酮/舒巴坦应对
19、不动杆菌,舒巴坦对不动杆菌的亲和力高耐药率最低临床疗效好对 ESBLs、VRE 的抗生素选择性压力小舒巴坦对染色体天然携带 AmpC 酶没有诱导性,药物选择方案与推荐剂量（国内）,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,针对 MDR/XDR 鲍曼不动杆菌,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,针对 M/PDR 鲍曼不动杆菌,舒普深 3.0 q8h q6h多西环素（0.1 q12h 或 tid 静滴） 将舒巴坦的量提高到 6g/d 碳青霉烯类舒巴坦或舒普深 舒普深多粘菌素 舒普深替加环素 替加环
20、素黏菌素 ,中枢感染中对MDR/XDR/PDRAB选择含舒巴坦合剂静脉给药阿米卡星/多粘菌素脑室内或鞘内给药是可以选择的方案，但是需要更多临床证据,鲍曼不动杆菌感染治疗原则,根据药敏试验结果 联合用药通常需用较大剂量 疗程常需较长，有学者推荐疗程不小于 2 周重点参考临床病情的改善、而非细菌学的清除病情允许应该尽早拔除气管插管，必要时可以用无创呼吸机辅助呼吸常需结合临床给予支持治疗和良好的护理,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识。中华医学杂志 2012, 92(2):76-85,舒普深均能覆盖,唯一小于30%的抗生素,舒普深符合当今 NGB 经验性选择的充分条件,头孢哌酮/舒巴坦当今使用特
21、点,不动杆菌的首选铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择之一嗜麦芽窄食假单胞菌的最佳选择之一产 ESBLs 肠杆菌科非重症感染的最佳选择之一重症混合感染的最佳选择之一碳青霉烯类敏感肠杆菌科或非发酵菌的最佳转换减轻碳青霉烯类暴露的最佳替代药物,小 结,耐碳青霉烯类的肠杆菌科快速上升 碳青霉烯类限制使用及充分考虑舒普深合理应用 XDR、PDR 肠杆菌科的抗生素选择 头孢他啶、头孢吡肟 替加环素、多黏菌素 充分考虑替加环素 XDR、PDR铜绿的抗生素选择 充分考虑舒普深、特治星 其他抗绿抗生素XDR、PDR不动的抗生素选择 充分考虑舒普深（舒巴坦作用）为基础的联合 可考虑替加环素、多黏菌素与舒巴坦的联合,+ 安灭菌、磷霉素,谢 谢,
