1、目前帕金森病药物治疗存在的问题及进展 北京医院神经内科 陈海波,左旋多巴六十年代后期引入PD的治疗“金标准” 延长患者寿命，降低死亡率“蜜月期”25年,左旋多巴的远期副作用-运动并发症,运动波动 剂末现象 开关现象 冻结现象异动症 峰剂量异动症 双相异动症 肌张力障碍,运动并发症的发生率,问题1: 左旋多巴存在神经毒性氧自由基对神经元的损害？争论1 有毒性：实验室：LD对培养的多巴胺能神经元具有毒性。 无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体L-dopa浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。,争论2 有毒性： 部分研究显示，L - dopa 增加了对MPTP和6-
2、OHDA 处理的动物模型的神经元损害。 无毒性： 部分研究结果相反，增加了神经元恢复。,争论3 无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂量L-dopa未引起多巴胺能神经元损害。 有毒性：这不代表PD的情况，PD时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。,ELLDOPA研究,设计 随机双盲多中心对照 左旋多巴150mg 300mg 600mg 安慰剂 服药40周 清洗2周,观察指标 -CIT SPECT，试验前，试验结束 UPDRS,结果,与基线相比，左旋多巴组UPDRS总分较安慰剂组减少，且呈剂量依赖方式 提示神经保护作用纹状体-CIT 结合率与安慰剂组相比下降更明显，也
3、呈剂量依赖方式 NEJM 2004,351:2498-2508,问题,临床保护作用 2周清洗期是否足够？影像学多巴胺神经元丢失增加 左旋多巴可否干扰多巴胺转运 蛋白的结合率？,目前的结论：没有确切的证据表明LD 对 PD患者的黑质神经元具有毒性作用， 从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能， 但还不能单纯 因为这个原因而限制该药的使用。,问题2：左旋多巴使用的原则 细水长流，不求全效 体外实验证据： 高剂量LD100-250umol/L增加培养的多巴胺神经元死亡。 低剂量LD50umol/L减少培养的DA神经元死亡，增加神经元数目。,促使运动并发
4、症发生的因素来自临床的证据,使用大剂量LD长期使用LD发病年龄轻者，70岁以上发病者很少发生,运动并发症的两个主要因素： . 帕金森病的进展。由于多巴胺神经元更多的减少，纹状体的多巴胺能神经末稍减少，使得多巴胺的储存和调节能力进一步降低；,. 脉冲样的多巴胺刺激。正常情况下多巴胺能系统对纹状体多巴胺的刺激频率较低，高频刺激发生于计划运动时。突触内的多巴胺由多巴胺能系统调控。在帕金森病情况下，外源性左旋多巴由残存的神经末稍摄取储存。随着疾病进展，多巴胺受体受到直接的多巴胺刺激，而刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。,导致运动并发症的关键 纹状体多巴胺受体的脉冲 样刺激,纹状体多巴胺能末梢丧失，使
5、多巴胺贮存、释放调节功能减退间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物,一些证据表明，脉冲样的多巴胺刺激导致继发性的基因改变和神经纤维的投射模式改变在运动障碍的发生中起重要作用。因为后者可通过选择药品种类以及给药方法进行干预，所以多巴胺受体的脉冲样刺激成为许多学者研究的重点。.,多巴胺,自然在突触内浓度恒定对受体的刺激是持续的生理性的,非自然在突触内浓度呈脉冲样受体受到的刺激是间歇性的非生理性的,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规的治疗,时间 (min),血浆中的左旋
6、多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脉冲样的）,正常,脉冲样刺激,间歇性给予灵长类PD模型L-dopa，引起了疗效减退。短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更易引起异动症。PD猴模型在使用左旋多巴后迅速出现舞蹈样动作和肌张力障碍，和PD患者的运动障碍类似，但较PD患者出现的更早,对6-OHDA制造的PD鼠模型研究发现，长期服用左旋多巴可以导致PD鼠模型出现类似剂末现象的表现和运动障碍。在猴 PD 模型中， 脉冲样给予 L -
7、dopa，使得与异动症 的发生有关的基因（如Preproenkephalin和FosB) 上调。,持续多巴胺能刺激持续静脉输注或持续肠道内灌注左旋多巴可改善运动波动,增加”开”期时间并减少异动症。持续静脉或皮下输注阿朴吗啡也可以减少运动并发症,半衰期长的多巴胺受体激动剂如溴隐亭、罗平尼咯和卡麦角林后，肌张力障碍的发生率明显下降。而重复皮下注射短半衰期的D1、D2受体激动剂导致PD猴模型更容易出现肌张力障碍，持续皮下输注短半衰期的多巴胺受体激动剂，药物所致的不自主运动程度较轻。,已出现运动波动者的处理,寻找交叉点：取得较好疗效又不引起异动增加服用次数，每日剂量不变 此方法的缺陷是依从性较差 改用
8、控释剂型 我们既往的研究表明，改用息宁控释片后，改善了运动波动，增加了“开”期时间。但缺点是要达到同样疗效，剂量需增加26左右，增加了病人负担；,加用其他半衰期相对较长的药物，如多巴胺受体激动剂等，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可以减少左旋多巴用量； 加用COMT-I以增加左旋多巴的生物利用度，左旋多巴的半衰期为11.5小时，一次服药后只有1左右的左旋多巴可以进入脑内，加用外周脱羧酶抑制剂之后进入脑内的左旋多巴量升至5 10，在此情况下COMT成为左旋多巴主要的外周代谢途径，服用左旋多巴，同时加用COMT抑制剂可以延长左旋多巴清除半衰期至2.5小时,0,500,1000,1500,2000
9、,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常规治疗,加入恩他卡朋,(左旋多巴的剂量减少 30%),时间 (min),血浆中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持续性的多巴胺能刺激,问题：如何预防运动并发症的发生？,到目前为止，尽管受到远期并发症的限制，左旋多巴仍然是帕金森病最有效的治疗药物。如何服用左旋多巴，获得相对持续的多巴胺能刺激，减少药物诱发的运动障碍的发生率是
10、目前需要解决的问题。,长效左旋多巴制剂息宁控释片和MadoparHBS有什麽作用？,临床证实：在长期服用LD后出现运动波动， 改用长效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。 二项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上没有差异。,血浆药物浓度研究显示，普通制剂和缓释制剂的药动学是相似的，只是缓释片的峰浓度稍低一些。,不应一开始就用控释剂型（Sinemet CR；Madopar HBS） 理由： 1.改用控释剂型,需增加剂量的30%。 2.价格昂贵。 3.没有提供额外的临床改善。,复合左旋多巴COMT-I？,加用恩托卡朋后，左旋多巴的用量降低，同时药动学研
11、究显示可以提供更稳定的左旋多巴血浆浓度，推测可能预防远期运动并发症的发生，已有一些初步的研究。已推出Stelevo （l-dopa+carbidopa+entacapone),多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为 LD 的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。,激动剂优点,直接作用于受体循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隐亭 48h)不进行氧化代谢，不产生自由基目前推荐在临床诊为 PD 后首先使用激动剂,溴隐亭 一项研究显示，溴隐亭等药治疗在最初6个
12、月内疗效与LD相当，此后疗效低于LD,培高利特,可以减少并发症的发生。 一项研究显示，运动并发症发生率： 培高利特组治疗一年后为6.1%， 3年后为16.3% LD组治疗一年后为18.5%，3年后为32.9%,Ropinirole,Ropinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）,Pramipexole,非麦角类D2和D3受体激动剂一项对比研究（2年，双盲随机） Pramipexole组最终平均剂量2.78mg/d 48%加用开放性LD剂量264mg/d LD组
13、 平均剂量509mg/d （36%加用开放性LD）试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组 28% LD组 51%试验终点时异动症发生率 Pramipexole组 10% LD组 31%,一项10年前瞻性研究，141新病人,一种DA激动剂金刚烷胺司来吉兰结果：120名患者10年后未服左旋多巴，未出现运动波动；服药3年后1需加左旋多巴，5年10年共21名需加左旋多巴；,Rotigoline-一种贴剂,DR激动剂减少并发症的机制,长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激长效的激动剂如溴隐亭、ropinirole减少运动并发症的发生率间歇给予短效激动剂如quinpirole或CY208能迅速引
14、起异动症与LD类似短效激动剂持续给药时运动并发症减少,DR激动剂的神经保护作用,实验室证据与LD相比，溴隐亭和Ropinirole明显降低MPTP处理的猴模型异动症 的发生率和严重程度。激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用Ropinirole 能保护黑质神经元增加SOD转基因鼠的存活率,DR激动剂保护作用机理假说,减少了LD用量，使LD介导的氧化代谢产物减少到最小程度刺激D2自身受体，减少了多巴胺合成和代谢抗毒性作用和自由基清除作用提供了受体介导的抗凋亡作用恢复纹状体多巴胺能能力，减少STN的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性,DR激动剂的副作用 近期副作用-与L
15、D相似 恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。,近期副作用的处理 胃肠道-吗丁啉 直立性低血压-米多君，缓慢改变体位 精神症状-抗精神病药,DR激动剂罕见的副作用 红斑性肢痛症，肺和腹膜后 纤维化，雷诺样现象，主要见于麦角类激动剂,DR激动剂的副作用睡眠发作 有报道pramioexole和ropinirole治疗的PD 病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。,睡眠发作的机制 尚不清楚，可能为PD患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、药物的镇静作用等有关。,多巴胺激动剂的比较,-药品 t1/2 副作用
16、恶心 思睡 幻觉 直立低血压 腹膜后纤维化-溴隐亭 38 37 8 12 44 25协良行 27 24 6 14 2 25普拉克索 812 18 13 19 16 0Ropinirole 4-6 4-6 12 15 17 0-,问题4：何时开始症状治疗？, 早期治疗-使病人在疾病开始时就获得最大的临床改善。 尽量推迟左旋多巴的治疗-减少L-dopa代谢产生的氧自由基对神经细胞的损害，而产生长期的运动并发症和加速疾病的进展。,在病人发生运动功能障碍时给药。 功能障碍的含义（应个体化 ）： 症状影响的是优势手还是非优势手 症状影响就业或工作能力 少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者 病人和医生的治疗
17、哲学,问题5：早期PD病人在出现功能损害需症状治疗是首选： 1. LD? 2.多巴胺受体激动剂?,问题6：何时开始左旋多巴治疗？,多巴胺激动剂治疗不满意对多巴胺激动剂不能耐受或过敏年龄在6570岁以上经济原因等其他原因,问题7 安坦的滥用,抗胆碱药物作用机制,确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。PD状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能加重PD症状，抗胆碱药物则减轻PD症状，支持这个观点。,副作用中枢性,记忆障碍精神错乱幻觉镇静和焦虑异动症口面部更易发生,副作用周围性,口干视力模糊青光眼慎用便秘恶心尿储留前列腺肥大者慎用出汗障碍心动过缓,适用范围,多用于较
18、年轻的患者（ 60岁）静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）认知功能正常,问题8：关于保护性治疗神经保护的环节,病因和发病机制-最为理想细胞死亡凋亡过程本身,病因-流调结果散发性PD-环境因素起重要作用。危险性增加的因素：,住在农村吃井水杀虫剂木浆厂,MPTP感染锄草剂,MAO-B抑制剂-Selegiline,selegiline 机制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MAO-B， 从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。,机制2：,实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、SOD、BCL-2,Selegiline 临床研究-DATATOP,推迟残障发生，推迟LD的使用。延缓运动症状和体征进展。,金刚烷胺可能的神经保护剂,有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺是NMDA受体的拮抗剂，能保护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性的损害。能改善LD诱导的异动症（猴模型与人）,谢谢！,谢谢！,谢谢！,谢谢！,
