1、第二节止吐药Antiemetic,2,呕吐,人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症,3,呕吐的对症治疗,某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗,4,止吐药分类,以拮抗的受体分抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药5-HT3受体拮抗剂,5,5-HT3受体拮抗剂,影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射,6,其它止吐药,组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体
2、在体内的分布广泛生理作用较复杂许多这些受体的药物兼有其它用途氢溴东莨菪碱、氯丙嗪 已学习甲氧普胺、多潘立酮 在促动力药中学习,7,主要学习内容昂丹司琼,Ondansetron奥丹西隆枢复宁Zofran,掌握,8,昂丹司琼 结构和化学名,2,3-二氢-9-甲基-3- (2-甲基咪唑-1-基) 甲基-4（1H）-咔唑酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one,1,3,4,5,8,9,9,昂丹司琼 光学活性,咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活
3、性的（R）体正在作为新药申报,*,10,昂丹司琼 应用,对抗呕吐癌症化学治疗和放射治疗引起的手术后的 现已在世界各国得到广泛应用,11,昂丹司琼 发现,在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂,12,5-HT3受体,5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能 神经递质自身活性物质 3个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同受体-配基亲和力受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）细胞内转导机制,13,早年的研究,七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 Metoclopramine是多巴胺
4、D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制,甲氧氯普胺,Metoclopramine,14,开发拮抗5-HT3受体的止吐药,各制药公司竟相研究开发 以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场,15,先导化合物,以5-HT，和Metoclopramine为先导 吲哚环结构苯甲酰胺类,16,苯甲酰胺类化合物,改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基,在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine,17,咔唑酮的母核,吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表 抗精神病作用的研究的
5、初步工作 成熟的合成方法,18,TIMELINE,在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年 发表药理研究1988年 即进入临床 1990年 率先在法国、英国上市,19,昂丹司琼 合成,20,昂丹司琼 吸收与代谢,静注或口服口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物少量羟基化和去甲基代谢物,21,昂丹司琼 作用特点 1,强效 5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2、1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小,22,昂丹司琼 作用特点 2,癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐,23,类似药物,估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。,Thank You !,
