1、肿瘤标志物的临床意义,山西医科大学第一医院肿瘤科 贾军梅,肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现，在量上通常是增加的抗原、酶、受体、激素或代谢产物形式的蛋白质、癌基因和抑癌基因及其相关产物等成分; 它是由肿瘤细胞产生和分泌，或是被释放的肿瘤细胞结构的一部分，它不仅存在于肿瘤细胞内,还经常释放至血清或其它体液中, 能在一定程度上反映体内肿瘤的存在。,理想肿瘤标志物应具备的特征,1.这类标志物必须由恶性肿瘤细胞产生，并能够进入血液、组织液、分泌液、肿瘤组织中，能被检出；2.具有特异性，有助于肿瘤的鉴别诊断或能指示肿瘤的部位和类型； 3.肿瘤标志物的量能与肿瘤的大小呈正相关，治疗时数量即下降，复发时又上升，有助
2、于评估疗效、提示预后及治疗方案，监视癌症的复发与转移；,4.不应在正常组织, 良性疾病中测出; 5.方法简易，适用于常规实验室。理想的肿瘤标志物应该是特异性高、敏感性强、可信度高、稳定性强。然而迄今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时满足以上要求。,肿瘤标志物的临床意义,1有助于一些肿瘤的诊断，为某种癌的诊断提供依据 例如甲胎蛋白（AFP）对肝癌具有特异性诊断价值; 前列腺特异性抗原（PSA）对前列腺癌的诊断具有特定的价值; 绒毛膜促 性腺激素（ hCG ）诊断恶性滋养叶肿瘤有决定性意义等。2具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用 例如结、直肠癌术前高水平血清CEA，术后恢复正常水平，疗后动态观察，定
3、期复查CEA，当血清 CEA 又复升高， 尽管临床无任何症状，则提示癌有复发或转移。,3有助于评估治疗的效果 例如中晚期恶性淋巴瘤一般都伴有血清乳酸脱氢酶（LDH）的升高，其水平与肿瘤负荷呈正相关，经有效的治疗，则LDH血清含量亦随之下降。4预测预后 例如乳腺癌检测 c-erbB-2、Cath-D、P53、PCNA表达阳性，ER、PR阴性表达，表明存在播散高风险因素，对预后有不良影响。,肿瘤标志物,四,六,五,三,二,甲胎蛋白 （AFP）,1. AFP在胎儿发育早期分别由卵黄囊和胎肝合成，在胎儿诞生后18个月，清蛋白合成增加，AFP浓度下降。 2. 正常成人肝细胞几乎不产生AFP。当肝细胞或生
4、殖腺胚胎组织等癌变时，有关基因重新被激活，又大量表达AFP。,化学发光免疫分析法,临床意义,AFP最大的作用是原发性肝癌临床辅助诊断及高危人群的筛查。 良性肝脏疾病血清中AFP也升高，但95小于200g/L。转移性肝癌中，AFP值一般低于350 400g/L。 AFP也用于肝癌的治疗效果及预后评估。手术后AFP200ng/L，提示肝癌组织未完全切除或有转移。若下降后又增高则可能复发。AFP和hCG联合检测可用于睾丸肿瘤的分型和分期。,癌胚抗原（CEA ）,1. 一种由641个氨基酸组成的糖蛋白，糖链含岩藻糖、甘露糖、半乳糖以及唾液酸。2. 胎儿在妊娠两个月后由消化道分泌CEA，出生后消失。3.
5、 正常成人血清中CEA含量极低，而失去极性的癌变细胞可大量表达分泌CEA进入血液，导致血中CEA水平增高。,临床意义,CEA升高主要见于结/直肠癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌、泌尿系肿瘤等，一般60g/L。良性疾病以及吸烟者血清中CEA也有不同程度的升高，但阳性的百分率较低。术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发。术前CEA已升高者，则大多数已有侵犯和转移，预后较差。,CEA的优势及局限性,CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗期间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。
6、只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助。CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查 。,第三节 常见肿瘤标志物及其临床意义,糖类抗原（CA),CA（Carbohydrate antigen）是由于细胞膜糖蛋白中糖基异常而形成的抗原。“CA”也意味着肿瘤，以往也称癌抗原。当正常细胞转化为恶性细胞时，细胞表面的糖蛋白发生变异，形成了一种和正常细胞不同的特殊抗原，通常存在于肿瘤细胞表面或由肿瘤细胞分泌。,CA 125,1. 大分子多聚糖蛋白，存在于胎儿体腔上皮 分化而来的心包膜、腹膜、胸膜等组织。2. 在浆液性卵巢癌、宫
7、颈内膜腺癌、乳腺癌 等高度表达。但在黏液性卵巢癌不表达。,临床意义,CA125是目前最重要的卵巢癌相关抗原，主要用于卵巢肿瘤的诊断，疗效观察。在鉴别卵巢包块的良恶性上特别有价值，其值的大小与肿瘤大小、肿瘤分期相关。在疗效方面，CA125持续增高提示进行性发展或治疗效果不佳，而下降则为预后良好和治疗有效的标志。CA125增高还可见于子宫内膜癌、乳腺癌等恶性肿瘤；女性盆腔炎、子宫内膜异位症、结核、肝硬化、肾脏疾患等非恶性肿瘤疾病患者。,CA19-9,1. 黏蛋白型的糖类蛋白2. 存在于胰腺、胆道、胃、肠、子宫内膜、 涎腺上皮上3. 正常血清中含量较低，多种消化系统肿瘤 细胞大量表达,临床意义,CA
8、19-9的检出率以胰腺癌和胆管癌最高，是迄今报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物。术前CA19-9水平对预后有一定提示作用，术后则可用作监测肿瘤的复发。良性疾患时如胰腺炎，胆囊炎和肝硬化，CA19-9浓度也可一过性增高。,CA 15-3,1. 糖蛋白类抗原，其抗原决定簇是由糖和多 肽两部分组成。2. 主要在乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌等腺癌细 胞表达,临床意义,主要用于乳腺癌的辅助诊断及病情监测和预后评估。良性乳腺疾病、卵巢囊肿等非恶性肿瘤疾病患者，孕妇以及部分肺癌、卵巢癌等恶性肿瘤患者，血清CA15-3也可增高。CA15-3 与CEA联合检测时，可提高乳腺癌早期诊断的敏感性；与CA125联合检查，用于
9、卵巢癌复发的早期诊断。,CA15-3在乳腺癌治疗中的动态变化,鳞状细胞癌抗原（SCCA）,1.分子量48KD的糖蛋白，是从子宫颈鳞状细胞 分离的抗原TA-4的14种亚单位中的一种。 2.良性和正常的鳞状上皮细胞均含中性组分，而 酸性组分仅见于恶性细胞,临床意义,SCCA是一种鳞状细胞癌肿瘤标志物，特异性很好，但敏感性较低。可作为子宫颈鳞癌，肺鳞癌，头颈部鳞癌的辅助诊断指标和预后监测指标，其浓度随病情的加重而增高。肝炎，肝硬化，肺炎，肾功能衰竭，结核等疾病，皮肤疾患也可见血清SCCA轻度升高。,CA72-4,高分子量的糖蛋白复合物，可被单克隆抗体 B72.3所识别2.在成人的胃、结肠、直肠、胰腺
10、、乳腺及卵巢 等腺癌组织中呈强势表达,临床意义,CA72-4已成为胃肠道癌和卵巢癌的首选肿瘤标志物之一。一些良性疾病血清CA72-4 亦可升高。CA72-4升高与疾病的分期有关系，在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。 CA72-4还可作为治疗后随访的指标以及判断肿瘤的复发和预后。文献报道CA724检测对奥美拉唑、糖皮质激素或非甾体抗炎药有假阳性，2%的患者可以超过80U/ml,甚至超过400U/ml。,CA242,1. 与粘蛋白相关的唾液酸化的糖脂类抗原2. 来源于人结-直肠癌细胞系Colo205，与CA50、 CA19-9共同表达于同一粘蛋白抗原上,1. CA242主要用于胰腺、
11、结直肠和胃癌等消化系 统肿瘤的诊断。2. CA242还应用于预测胰腺癌预后以及观测和追 踪病程进展，对胰腺癌的诊断效率优于CA19-9。,第三节 常见肿瘤标志物及其临床意义,激素类肿瘤标志物,激素作为肿瘤标志物除良性肿瘤外，恶性肿瘤异位激素分泌量少，且不恒定。 大部分肿瘤和激素关系并不固定。激素类肿瘤标志物包括人绒毛膜促性腺激素、儿茶酚胺类物质、降钙素、生长激素、催乳素等。,人绒毛膜促性腺激素（HCG）,参考范围,阴性25U/L,1. 妊娠期胎盘滋养层细胞分泌的糖蛋白类激 素，含28个30个氨基酸，分子量45KD。2. 完整的HCG是由、二种亚基所组成， 而亚基是HCG活性所特有的。,MEIA
12、,微粒子酶免疫分析法,临床意义,-HCG是公认的诊断滋养层细胞肿瘤敏感性最高的标志物。非精原细胞性睾丸癌70轻度升高，并往往和AFP同时升高。部分卵巢癌、胆囊癌、乳腺癌、胃肠道癌、肺癌亦可见-HCG升高。炎症、十二指肠溃疡、肝硬化等良性病变-HCG可轻度异常。,儿茶酚胺类物质,一类结构中含有儿茶酚的物质总称。包括肾上腺素、去甲肾上腺素、香草扁桃酸 （VMA）等。3. 与儿茶酚胺类物质有关的物质还包括肾上腺皮 质激素（ACTH） 。,1. 70神经母细胞瘤VMA升高。2. 大约70肺癌病人ACTH增加。3. 部分胰腺癌、乳腺癌、胃肠道癌症病人也可见 大分子量的ACTH增加。,第三节 常见肿瘤标志
13、物及其临床意义,前列腺特异性抗原（PSA）,1. 由前列腺上皮细胞分泌，分子量34KD，单 链糖蛋白。2. PSA在血液中有三种形式：F-PSA、PSA- ACT、PSA-2M。现临床上检测的PSA是 针对前两种。,参考范围,T-PSA4.0g/L,F-PSA0.8g/L,CLIA,临床意义,PSA是目前可用于筛查的肿瘤标志物，可用于前列腺癌的早期辅助诊断。前列腺癌患者F-PSA比正常人和前列腺良性疾患低，而F-PSA/T-PSA亦受年龄、前列腺大小和总PSA（T-PSA）水平影响。若F-PSA/T-PSA15，可作为前列腺增生和前列腺癌的鉴别点，高度提示前列腺癌变。T-PSA与前列腺酸性磷酸
14、酶（PAP）同时测定，可提高前列腺癌的阳性检出率。,神经元特异性烯醇化酶 （NSE）,是糖酵解中的关键酶，存在于神经组织和神经内分泌系统 。,1. NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的最主要的 肿瘤标志物。2. 嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤、甲状腺髓样癌、黑 色素瘤、视网膜母细胞瘤等肿瘤时血清NSE也 可增高。,-L-岩藻糖苷酶 （AFU）,AFU是一种溶酶体酸性水解酶，可催化含岩藻糖基的糖蛋白和糖苷的分解代谢，广泛存在于人体各组织细胞溶酶体中。,临床意义,血清AFU是辅助诊断原发性肝癌的一项有指标。原发性肝癌患者的AFU活性显著高于正常对照，也显著高于转移性肝癌、肝硬化、先天性肝囊肿、胆管细胞癌和肝
15、脏其他良性占位性病变。 AFU与AFP同时测定，可将原发性肝癌的检出率提高至90以上。,-谷氨酰转肽酶 （-GT ）,1. 是-谷氨酰循环中的关键酶 2. 分布于小肠粘膜上皮、唾液腺、附睾、脑组 织、肾脏、肝脏、胰腺中，胚胎期各脏器- GT较高。,1. 临床-GT II多用于AFP阴性的肝癌辅助诊断2. 前列腺癌、骨肉瘤、胰腺癌、食道癌、胃癌时 -GT也升高,第三节 常见肿瘤标志物及其临床意义,细胞角蛋白（CK）,1. 构成细胞骨架的中间丝状体的主要家族之 一，在正常及恶性的上皮细胞中起支架作用, 有20个亚型（CK1CK20）。2. 肿瘤细胞中最丰富的是CK18和CK19，由细 胞分解后释放
16、至血中。3. 当CK19片段被分泌释放进入血液循环，该可 溶性片段即为Cyfra 21-l。,临床意义,血清Cyfra 21-1是非小细胞肺癌患者最有价值的肿瘤标志物，对非小细胞肺癌的诊断敏感性达80。Cyfra 21-1水平可用来诊断鳞形细胞癌、腺癌、大细胞癌，且和肿瘤的恶化程度，转移相一致。Cyfra 21-1也是一个对膀胱癌辅助诊断较有用的标志。,组织多肽抗原 （TPA）,1. 分子量约22KD25KD的单链多肽体，属于 低分子量的细胞角蛋白混合物。2. 存在癌细胞原生质膜或小胞体上的一种癌胎 性抗原。,临床意义,TPA通常被看做细胞增殖的标志，目前主要用于鉴别诊断胆管癌和肝细胞癌，前者
17、TPA升高而后者TPA不升高。TPA和CEA以及糖蛋白类抗原可结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移。,铁蛋白,1. 呈球状，直径13mm，由24个亚基组成，外壳是由脱铁铁蛋白构成，内核为结晶状的氢氧化高铁2. 其亚基分成H和L两类，胎儿组织和癌组织中以H型为主。3. 铁蛋白是铁的主要贮存形式。,参考范围,男30 mg/L400 mg/L,女13 mg/L150 mg/L,ECLIA,增敏化学发光免疫分析法,临床意义,当铁负荷增多或肝病时铁蛋白可升高，除此之外很多肿瘤病人铁蛋白也可升高，其敏感度约为556。急性粒细胞性白血病患者血清铁蛋白可明显升高，而慢性粒细胞性白血病患者可在正
18、常范围之内。监测血清铁蛋白浓度可提示慢粒是否急变。,第三节 常见肿瘤标志物及其临床意义,基因类肿瘤标志物,癌基因（oncogene）：又称原癌基因，其正常表达产物促进细胞的生长和增殖，并阻止其发生终末分化。当某种原因令其激活时，引起细胞恶性生长转化成癌。 抑癌基因（anti-oncogene）：又称抗癌基因、肿瘤抑制基因，是能够保护细胞使其免于细胞癌变的基因。当这个基因变异导致的功能丢失或减弱时，细胞能够发展成癌细胞。,基因类肿瘤标志物,肿瘤癌基因的异常表达已公认是肿瘤发生的起因。与肿瘤诊断有关的癌基因可分为3类：,在肿瘤中表达比较普遍：c-myc、k-ras 在某些肿瘤中较特异性表达：c-a
19、dl、cerb B-2临床意义还不明确：c-mos、c-yes,ras基因蛋白,生化特性,1. 一种ras基因编码一种鸟苷酸结合蛋白， ras族基因编码酪氨酸激酶。 2. 当ras基因的第12位、第13位、第61位碱 基发生点突变，可导致癌症形成。,临床意义,ras基因突变多见于消化道肿瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、急性白血病、乳腺癌，突变率约在1520。,myc基因蛋白,生化特性,1. 是一种细胞癌基因，与之同源的病毒癌 基因存在于MC29及其他一些具有高度致 瘤性的猿逆转录病毒中。 2 . myc基因在细胞生长调控中具有重要作 用，myc 蛋白可与特定DNA序列相结合。,临床意义,1. myc
20、基因在小细胞肺癌中扩增的频率较高， 多见于转移的肿瘤组织 。myc基因蛋白主要用于判断肿瘤的复发和 转移。,临床已确诊癌症而肿瘤标志物检查却为阴性，原因是肿瘤标志物的灵敏度不高，并受多种因素影响。引起假阴性的因素有：产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少。细胞或细胞表面被封闭。机体体液中一些抗体与肿瘤标志形成免疫复合物。肿瘤组织本身血液循环差，其所产生的肿瘤标志物没有分泌到外周血中去。此外，标本的采集、储存不当，也会影响肿瘤标志测定的结果。,迄今，还未发现理想的、具有100%灵敏度和100%特异性的肿瘤标志物。 以上所述的各种肿瘤标志物是一项临床 辅助诊断，不能以点代面。要由医生结 合其他检查综合分析判
21、断。,WHO对肿瘤疗效评价标准中对肿瘤标志物作如下规范描述： “肿瘤标志物不能单独用来评价疗效。 然而，如开始时肿瘤标志物高于正常水平的上限， 当所有的肿瘤病灶完全消失， 临床评价为完全缓解时它们必须恢复到正常水平”。这一规定表明了肿瘤标志物的临床意义及肯定其应用的价值。,注意,结果动态分析更有意义，分析要结合临床，出现异常结果建议联系专业人员，排除药物干扰和实验室误差，尤其是灰区结果，动态观察变化趋势更有利判断。建立自己的肿瘤标志物健康基线非常必要，曾有患者健康体检发现CEA升高，后发现患直肠癌。关注药物对检测的干扰，老人或有慢性疾病的人员长期服用某些药物，这些药物对常见检测项目的影响评估是不足的，需要临床警惕药物的干扰。,注意,检测变化趋势建议选择固定的实验室。临床医技互相沟通反馈很重要，及时联系检测人员，分析与临床诊断不一致的原因，及时反馈，可能是彼此进步的重要手段。,返回章目录,谢谢大家！,
