1、慢性肾脏病Chronic Renal Failure,复旦大学附属中山医院青浦分院肾脏科,1,内容,概论 定义 病因 疾病分期发病机理 主要发病学说临床表现诊断治疗,2,肾单位,肾小体,肾小管,肾小球,肾球囊,近端小管,细段,远端小管,肾单位结构及功能,滤过功能,重吸收：2/3 水 电解质 小分子蛋白 葡萄糖 氨基酸排泌：蛋白、尿酶,逆流倍增：尿液浓缩重吸收：少量水、钠调节体液和酸碱平衡,集合管,3,正常肾脏功能与CRF临床表现,正常肾脏功能清除废物重吸收有用物质水电解质平衡酸碱平衡内分泌肾素促红细胞生成素1，25-二羟维生素D3前列腺素激肽,CRF临床表现废物潴留（氮质血症）肾性糖尿、氨基酸
2、尿、蛋白尿钾、钙、磷、钠代谢紊乱肾小管性酸中毒、碱中毒内分泌功能紊乱肾性高血压肾性贫血肾性骨病肾性水肿与高血压,4,慢性肾脏病（CKD）定义（K/DOQI）:,1.肾脏损伤3个月，伴或不伴GFR肾损害指肾脏结构或功能异常（表现肾脏病理形态学异常，具备肾损伤指标如血尿异常或影像学异常）2.GFR60ml/min/1.73m23个月，有或无肾脏损伤证据慢性肾衰竭（CRF）指各种肾脏病导致肾功能进行性不可逆减退，直至功能丧失所表现一系列症状和代谢紊乱所组成的临床综合征。,6,慢性肾衰竭流行病学,慢性肾衰竭流行病学CRF患病率1970s: 300-500/106 (0.3-0.5/ 103 ) 199
3、0s: 美国，日本 1100-1300+/ 106 欧洲，加拿大：500-900 +/ 106在人类死亡原因中的位置：第59位,7,慢性肾衰竭的主要病因,1970s: 1.慢性肾小球肾炎(CGN)2.慢性间质性肾炎(CIN)3.糖尿病肾病 (DN)4.高血压肾小动脉硬化(HT-RAS)5.遗传性肾疾病：Alport Syndrome.6.其它,8,慢性肾衰竭的主要病因,1990s（发达国家）: 1.糖尿病肾病(USA:40%) 2.高血压肾损害(USA:33%) 3.慢性肾炎(USA:约10%)， 4.慢性间质性肾炎 5.囊性肾病变(如PKD) 6.其它: 缺血性肾病1990s （发展中国家）
4、: 1.慢性肾炎 2.糖尿病肾病或高血压肾损害3.间质性肾炎 4.其它 .,9,概 论,病因分类：原发性：肾小球肾炎、肾盂肾炎、间质性 肾炎、多囊肾等。继发性：SLE、糖尿病、高血压、高尿酸性 肾病、多发性骨髓瘤等。,10,发病机制,各种病因性肾脏病特异性病理生理改变大量肾单位丧失共同机制肾小球血流动力学改变尿蛋白加重肾脏损伤RAAS系统作用高血压脂质代谢紊乱小管间质损伤饮食蛋白负荷,即使原发病已停止活动，共同的损伤机制仍持续进行，致肾单位进一步减少。,11,为什么CRF会进行性发展？共同机制,肾小球血流动力学改变健存肾单位学说 1960年 Brick等提出 有效肾单位不断减少，健存肾单位代偿
5、性 肥大，最终功能逐渐丧失。,12,肾单位破坏 残余肾单位代谢废物排泄负荷 代偿性高灌注、高压力、高滤过 残余肾单位代偿性肥大 肾小球硬化 肾功能进一步恶化,肾小球高滤过学说,由Brenner于八十年代初提出,13,为什么CRF会进行性发展？肾小球高滤过学说, 系膜细胞增殖 滤过膜损伤 微血栓形成 系膜外基质增多 ,肾单位破坏CRF加重,肾 小 球 硬 化,肾 小 球 内 高 血 压,14,肾小管高代谢学说,肾小管萎缩 间质纤维化 肾单位 进行性损坏,间质单个核细胞侵润 释放某些细胞因子 和生长因子 刺激成纤维细胞细胞外基质增多,小管内液 Fe+的生成氧自由基增多 ATP合成增加 补体旁路激活
6、(C3途经) 膜攻击复合物形成(C5b-9),肾小管氧耗增加,慢性肾衰,高血糖，高血压,15,蛋白尿肾毒性,小管液内过多的白蛋白、转铁蛋白肾小管中产生有害物质（氧自由基、补体、趋化因子等） 肾小球和肾小管损伤刺激肾内生长因子、细胞因子、黏附因子（如TGF-）分泌小球系膜细胞增殖，细胞外基质（ECM）增多肾小球硬化，间质纤维化近端小管重吸收蛋白过多单核细胞向肾间质浸润间质炎症,启动炎症反应，小管间质进一步损害及纤维化，促进肾单位功能受损。,16,肾素-血管紧张素-醛固酮系统作用,肾脏Ang含量较血循环高1000倍Ang升高可上调多种细胞因子的表达转化生长因子、肿瘤坏死因子、血管细胞黏附分子-1、
7、核转录因子 B 、血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子等进一步促进氧化应激反应刺激内皮细胞纤溶酶抑制因子的释放最终促使细胞增值、细胞外基质积聚和组织纤维化,17,血压升高,血压升高钠水潴留、RAAS激活、交感兴奋小球内毛细血管压、促使小球硬化肾血管病变，导致肾缺血损伤，加快肾组织纤维化,18,脂质代谢紊乱,巨噬细胞、系膜细胞、小管细胞产生反应性氧自由基，氧化脂蛋白氧化的低密度脂蛋白刺激炎症、致纤维化细胞因子的表达、诱导细胞凋亡氧化脂蛋白的自我催化作用最终引起巨噬细胞大量侵入、细胞凋亡、细胞外基质积聚,19,肾小管间质损伤促进肾功能恶化,肾小管阻力升高，形成“无小管”肾小球，
8、致肾小球萎缩间质血管床减少，肾小球毛细血管压力升高，导致肾小球硬化浸润的炎症细胞、小管上皮细胞分泌的细胞、生长因子，加重肾组织炎症及纤维化引发小管重吸收、分泌、排泄障碍管球失衡、GFR降低,20,饮食中蛋白质负荷,肾功能正常时，蛋白质负荷使GFR20%-30%加重肾小球高滤过状态，促使小球硬化增加尿蛋白排泄，加重尿蛋白损伤作用,21,慢性肾衰肾病理表现,肾 小 球 硬 化肾 间 质 纤 维 化肾 血 管 损 伤： 肾小动脉硬化 肾 动 脉硬化 肾 动 脉狭窄/血栓栓塞,22,尿毒症毒素,高浓度尿素可使患者出现嗜睡、搔痒、头痛、呕吐、出血倾向大剂量肌酐可造成溶血、血小板黏附下降、脑组织对氧的摄取
9、抑制各种中、大分子物质可增加红细胞渗透脆性、抑制葡萄糖的利用、抑制免疫、淀粉样变、周围神经病变、心血管并发症、肾性骨病PTH升高可产生各系统的临床症状和体征神经毒性作用、导致贫血、抑制血小板聚集、抑制免疫、造成心脏损害、影响脂代谢,24,尿毒症症状发生机制,营养不良原因：摄入减少、合成减少、分解增加低蛋白血症致多种物质转运障碍与贫血、心血管并发症密切相关免疫球蛋白低下致使易于感染,25,尿毒症症状发生机制,内分泌失调促红细胞生成素减少肾性贫血25-维生素D3羟化障碍、小管对PTH反应低下钙、磷代谢失调和肾性骨病RAAS活化肾性高血压胰岛素、胰高血糖素代谢异常糖耐量异常,26,尿毒症症状发生机制
10、,矫枉失衡学说1970年 BrickGFR 、 VitD3的25-羟化障碍低钙、高磷 PTH 健存肾单位代偿性排P 继发性甲状旁腺功能亢进保持血P正常 纤维性骨炎 转移性钙化 神经系统损害,27,慢性肾脏病分期和治疗计划,分期 特征 GFR 防治目标措施 (ml/min.1.73m2 ) 1期 已有肾损害 90 CKD病因诊断和治疗，治疗合 GFR正常 并症，延缓疾病进展 2期 GFR轻度降低 6089 估计疾病是否会进展和进展速度 3期 GFR中度降低 3059 评价和治疗并发症 4期 GFR重度降低 1529 准备肾脏替代治疗 5期 ESRD肾衰竭 15 肾脏替代治疗 美国肾脏病基金会K/
11、DOQI分期标准,28,临床表现,临床表现根据肾功能不全的程度，症状有轻有重主要分成两大类：1）毒素对各器官、系统的影响2）水、电解质、酸碱平衡失调,31,临床表现,（一）毒素影响1. 消化系统（最早、最常见） 纳差恶心呕吐腹泻尿臭味（氨味） 上消化道出血、溃疡病 具体发生机理不明,32,临床表现,2.血液系统（1）贫血：正色素正细胞性贫血促红细胞生成素（EPO）减少红细胞生成受抑制造血原料缺乏溶血、毒素（PTHRBC脆性增加）,33,临床表现,（2）出血倾向 血小板功能异常 血小板减少 出血时间延长（3）白细胞异常 生成及功能障碍（4）其它： ESR上升 低补体血症,34,临床表现,3. 循
12、环系统（1）尿毒症性心包炎 18%-51%，多为血性 主要表现为心前区疼痛、胸骨后压迫感（2）心力衰竭 水钠潴留/高血压、尿毒症性心肌病 冠状动脉硬化 酸中毒、电解质紊乱 高流量状态 贫血、A-V痿（3）高血压 发生率 83% 水钠潴留/肾素增高（4）动脉粥样硬化/冠心病 高脂血症、高血压,35,CRF高血压,互为因果发生率高（83%）病理生理机制复杂外周血管阻力增高早期功能性改变后期器质性变化血容量增多心搏出量增加（贫血）心率加快大动脉弹性下降,36,临床表现,4. 肾性骨营养不良症（肾性骨病） 有症状者 10% 骨X光片 40% 骨活检 90% 病因：1，25（OH）2D3 不足 继发性甲
13、旁亢 营养不良 铝中毒 铁负荷过重,37,临床表现,（1）高转化骨病 临床表现：纤维囊性骨炎，可伴有骨质疏松、骨硬化 骨活检： 破骨细胞体积、数目 、骨吸收腔数目和深度、胶原沉积不规则、骨转化率明显 特点： 合并继发性甲旁亢PTH,38,临床表现,（2）低转化骨病 临床表现：早期为骨软化症，逐渐发展为无力型骨病 骨软化症时： 矿化率低于胶原合成率未骨化的类骨质沉积、类骨质间隙增宽 骨无力症时： 矿化率低和胶原合成率同等程度减少类骨质间隙正常 骨软化症的原因： VitD缺乏、铝中毒,39,临床表现,肾性骨病早期多无症状有时可表现为以下症状： 搔痒 自发性跟腱断裂 骨病和骨折 骨骼变形 生长发育停
14、滞 皮肤溃疡和组织坏死 软组织钙化,40,临床表现,5. 神经、肌肉系统（1）中枢神经系统 乏力、记忆力 失眠幻觉、谵妄、昏迷（2）周围神经病变 75% 缓慢进展、远端对称的感觉一运动神经病变 “袜套样感觉”“不安腿”“烧灼足”（3）尿毒症肌病 易于疲劳、肌无力、肌肉萎缩、肌痛,41,临床表现,6.呼吸系统 尿毒症肺：肺部充血、水肿（无容量负荷时也可发生，因肺泡毛细血管膜通透性、肺间质水肿所致） 肺部感染 尿毒症性胸膜炎7.皮肤症状 搔痒： 钙盐沉积/甲旁亢 尿毒症病容,42,临床表现,8.内分泌系统 原因：肾脏对多肽的降解、受体功能缺陷、蛋白结合能力改变、反馈调控异常 （1）甲状腺功能低下
15、（2） 肾素分泌增加 （3） 1,25（OH）2D3 相对、绝对不足 （4） EPO生成减少 （5） 胰岛素、PTH等降解减慢 （6） 性腺的激素抵抗、下丘脑垂体功能紊乱,43,CRF继发性甲旁亢,继发性甲旁亢启动因子低钙血症低活性维生素D3血症继发性甲旁亢的不良后果高PTH血症的毒性作用顽固性高血压尿毒症神经病变尿毒心脏损害尿毒症贫血高磷血症,44,临床表现,9. 代谢失调（1）体温过低 基础代谢率（2）碳水化合物代谢障碍 血糖 称“尿毒症性假糖尿病” （3）脂质代谢异常 VLDL、LDL、HDL（4）蛋白质、氨基酸代谢失调 低蛋白血症、负氮平衡（5）代谢产物潴留 尿素霜：尿素在皮肤表面析出
16、 尿毒症性口臭：唾液中尿素分解成氨 高尿酸血症：GRF20ml/min时,45,临床表现,10. 感染 为尿毒症主要死亡原因之一淋巴组织萎缩、淋巴细胞减少、白细胞功能障碍对急性感染反应低下、免疫功能紊乱 常见的感染部位： 呼吸系统 泌尿系统 皮肤 还易发生肝炎病毒感染 体温升高不明显,46,临床表现,（二）水、电解质和酸碱平衡失调 （1）水代谢失调 （2）钠代谢失调 （3）钾代谢失调 （4）钙磷代谢失调 （5）代谢性酸中毒,47,临床表现,（二）水、电解质和酸碱平衡失调 （1）水代谢失调 失水/水过多 既易失水又易水过多是尿毒症的特征 水肿 GFR510ml/min，24小时尿量5060% 植
17、物蛋白（尤其豆类）可能具有减轻肾小球高滤过和抗氧自由基的作用,73,一体化治疗 干预治疗延缓CRF发生和进展 饮食,应用必需氨基酸低蛋白、高热量饮食是应用EAA治疗的前提 作用：改善症状 减轻氮质血症 改善营养状况 用量：0.10.2g/kg/d应用-酮酸替代EAA优点在于：减轻氮质血症更明显 降磷及PTH、疗效更显著 较少产生酸中毒 无明显致肾小球高滤过作用,74,一体化治疗 干预治疗延缓CRF发生和进展 饮食,主要措施 各种营养素摄入的综合平衡：热卡（126-147kJ/kgd）、脂肪摄入量总热量的30%、不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸应2:1、胆固醇摄入量300mg/d、磷500-800mg/
18、d注意补充水溶性维生素、微量元素、L-肉碱、矿物质等 改善营养代谢的体内环境纠酸、纠内分泌失调,75,降压治疗,如何选药？ 要能有效降压 常需多种降压药联合 尽量少影响糖、脂及嘌呤代谢 能最有效地保护肾脏,78,5,10,15,GFRml/min,80,60,40,20,Bp 165/110,Bp 135/85,ACEI,非ACEI,时间（年）,控制血压对肾损害进展速度的影响,0,79,常用降压药对尿微量白蛋白的降低作用比较*,0.400.200.00-0.20-0.40-0.60,ACE抑制剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 对照,蛋白尿白蛋白尿,与基线比的对数改变,相比钙通道阻滞剂，p0.05相
19、比对照组，p5.5mmol/L或EKG有高钾表现或有神经、肌肉症状时需紧急处理。 停用钾：停用一切含钾的药物、食物 对抗钾：10%葡萄糖酸钙静推（1-3分钟起效，持续30-60秒） 转移钾：伴代酸者，5%NaHCO3250ml静滴 （5-10分钟起效，持续至滴完2小时） 葡萄糖：胰岛素3-4：1（10%GW500ml+RI10U ivgtt,1小时滴完，血钾可下降0.5-1.2mmol/L，30秒起效，持续4-6小时） 清除钾：离子交换树脂（口服1-2小时起效，灌肠4-6小时起效，每50g降钾树脂使血钾下降0.5-10mmol/L ） 利尿剂 急症透析最有效（腹透2L/h，可交换5mmolK+,血透最有效）,100,一体化治疗,尽早发现进展的肾脏病变干预治疗延缓CRF发生和进展防治尿毒症并发症，减少合并症的发生完善肾脏替代治疗前的准备工作一体化治疗,101,一体化治疗 完善肾脏替代治疗前的准备工作,宣传教育：通过有系统、有计划、有组织的教育活动，促使人们自愿地采用有利于健康的措施，以消除或降低危险因素，降低伤残率和死亡率，提高生活质量建立通路：腹膜透析置管 血液透析造瘘,
