1、,LOGO,第十二章 抗癫痫药和抗惊厥药,抗癫痫药,概念：是大脑局部病灶神经元异常高频放电并向周围正常脑组织扩散所引起的大脑功能失调表现：运动、感觉、意识和自主神经功能异常，并伴有脑电图异常特点：有突发性、短暂性、反复发作性分类： 直-阵挛性发作（大发作）、失神性发作（小发作）、复合性局限性发作（精神运动性发作）、单纯局限性发作,苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）,体内过程 吸收：口服吸收缓慢而不规则，个体差异大，612h血药浓度达峰值，连续服用需经610天才能达到有效血药浓度（1020g/ml） 呈强碱性（pH10.4），刺激性大，故不宜作肌内注射，癫痫持续状态时可静脉注射
2、 分布：血浆蛋白结合率约为90% 全身分布广 脂溶性高，易进入脑组织,苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）,体内过程 消除：主要经肝代谢而失活 以原形由尿排出者不足5%，尿液可呈现粉红、红、红棕色 消除速率与血药浓度密切相关： 低于10g/ml时，按一级动力学消除，t1/2约20h 高于此浓度时，则按零级动力学消除，t1/2延长至60h 血药浓度个体差异大，应做血药浓度监测，临床用药应注意剂量个体化,苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）,作用及用途 抗癫痫 强直-阵挛性发作、单纯部分性发作较好疗效（首选） 复杂部分性发作较好疗效 失神性发作无效，有时甚至使病情恶
3、化（禁用 ） 抗外周神经痛可用于治疗三叉神经痛、舌咽神经痛和坐骨神经痛 抗心律失常主要用于治疗室性心律失常，对强心苷中毒所致心律失常疗效较好,苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）,不良反应 局部刺激 呈强碱性，刺激性大： 口服可刺激胃肠引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等，宜 饭后服用 静注可引起静脉炎，应选较粗大的血管注射，并防止药液外漏，以免局部组织坏死,苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）,牙龈增生 长期应用可引起，发生率约20%，多见于儿童和青少年 与部分药物经唾液排出刺激胶原组织增生有关 注意口腔卫生，防止齿龈炎，经常按摩齿龈可减轻 一般在开始治疗后6个月
4、出现，停药36个月后可自行消退,苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）,神经系统反应 眩晕、头痛、复视、眼球震颤、语言不清和共济失调、精神错乱、昏睡、昏迷等有效量和中毒量十分接近 用药期间应定期监测血药浓度血液系统反应长期服用可致叶酸吸收和代谢障碍，抑制二氢叶酸还原酶，引起巨幼细胞贫血，宜用亚叶酸钙防治,苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）,骨骼系统反应通过诱导肝药酶而加速维生素D的代谢，长期应用可致低钙血症、佝偻病和软骨病，可应用维生素D防治用药期间应定期检查血钙过敏反应可发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等，偶见肝损害。用药期间应定期检查血象和肝
5、功能,苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）,其他 约30%患者发生周围神经炎，但不妨碍继续用药；偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等；妊娠早期应用偶致畸胎，孕妇慎用静注过快可致心脏抑制、血压下降甚至心脏骤停，故应缓慢静脉注射，不超过50mg/min，注意监测心电图和血压，禁用于窦性心动过缓、第二度或第三度房室传导阻滞、阿-斯综合征久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态，更换其他药物时，须交叉用药一段时间,苯妥英钠为肝药酶诱导剂，可加速多种药物（如肾上腺糖皮质激素）的代谢而降低其药效；可竞争血浆蛋白的结合部位，使香豆素类、氯霉素、磺胺类等药物血药浓度升高，毒性增加；
6、静脉注射本品与利多卡因、普萘洛尔合用时，可加强心脏抑制作用。,药物相互作用,苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁）,课堂活动 患者，男，18岁，诊断为全身性强直-阵挛性发作，每次发作持续约2分钟，每月发作3次。服用苯妥英钠治疗。开始早晨200mg、下午400mg，共3天，第4天早晨测定苯妥英钠的血药浓度为12g/ml，无癫痫发作，也无不良反应。此后仅在睡前服用400mg。1周后，苯妥英钠的血药浓度达18g/ml，仍无癫痫发作，也无不适主诉，但在侧视时可见轻微眼球震颤。3周后，主诉视物双影，感觉像喝醉了酒，且走路不稳，并出现明显眼颤，苯妥英钠的血药浓度达24g/ml。,苯妥英钠（p
7、henytoin sodium，大仑丁）,课堂讨论： 1给予苯妥英钠治疗是否正确？为什么？ 2如何解释患者出现的症状？ 3如何调整苯妥英钠的剂量？,苯妥英钠对癫痫强直-阵挛性发作有较好疗效，是首选药。患者服用苯妥英钠后的症状和体征以及与血药浓度的关系表明已经出现了轻度苯妥英钠中毒。苯妥英钠的神经系统反应与其血药浓度密切相关，20g/ml左右即可引起毒性反应，主要影响小脑-前庭功能，表现为眩晕、头痛、复视、眼球震颤、语言不清和共济失调等，其中眼球震颤是中毒时最早和最客观的体征。应减少剂量，同时密切监测临床疗效和血药浓度。,抗癫痫药,实验证明苯巴比妥能抑制病灶异常高频放电，阻止高频放电向周围脑组织
8、扩散，这与该药作用于GABAA受体，使膜超级化，降低兴奋性有关。本药对失神性发作（小发作）无效，是强直阵挛性发作的首选药之一，对其他发作也有效。,苯巴比妥 Phenobarbital,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,作用及用途 1抗癫痫 复杂部分性发作 最有效（首选） 强直-阵挛性发作、单纯部分性发作 首选药之一 失神性发作、肌阵挛性发作 疗效差或无效 2抗外周神经痛 对三叉神经痛和舌咽神经痛的疗效优于苯妥英钠 3抗躁狂抗抑郁 对躁狂症、抑郁症治疗作用明显 尚能减轻或消除精神分裂症的躁狂、妄想症状 对锂盐无效的躁狂抑郁症也有效,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）
9、,不良反应常见：眩晕、恶心、呕吐、共济失调、手指震颤、水钠 潴留等，亦可有皮疹和心血管反应 一般不严重，一周左右逐渐消退，不需中断治疗偶见：骨髓抑制、肝损害等,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,药物相互作用 卡马西平为肝药酶诱导剂，能加速口服抗凝血药、其他抗癫痫药、雌激素、环孢素、左甲状腺素、奎尼丁、洋地黄类等的代谢，使药效降低 红霉素、丙戊酸钠、西咪替丁、异烟肼等肝药酶抑制剂能抑制卡马西平的代谢，使血药浓度升高，毒性反应增加卡马西平与对乙酰氨基酚合用，肝脏中毒的危险增加，且乙酰氨基酚疗效降低,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,案例分析患者病情及用药简介 患者，
10、男，21岁，癫痫全身强直-阵挛性发作，服用卡马西平1400mg/d（早晨600mg，睡前800mg）治疗，血药浓度已达14g/ml，但每隔68周仍有一次发作，血药浓度再增高就会出现中毒症状。后加服丙戊酸盐，逐渐增至1000mg，每日3次，目的是用丙戊酸盐代替卡马西平，两次测定血药浓度分别为40g/ml和43g/ml，癫痫发作频率却毫无改变。将卡马西平每周减量200mg，未出现癫痫发作；减至600mg/d时，丙戊酸盐血药浓度为53g/ml；减至600mg/d时，丙戊酸盐血药浓度为58g/ml；停用卡马西平后3周，出现手颤、眩晕，工作时难以集中精力，此时丙戊酸盐血药浓度为126g/ml。,用药分析
11、与指导 卡马西平为强力肝药酶诱导剂，丙戊酸盐与之合用，血药浓度很难达到控制癫痫的水平，临床研究显示两药合用时丙戊酸盐的血药浓度仅能达到丙戊酸盐单用时的50%在卡马西平减量过程中，丙戊酸盐的血药浓度随之增高，直到停用卡马西平12周后，丙戊酸盐的血药浓度水平仍保持缓缓升高。停用卡马西平后3周出现的症状与轻至中度丙戊酸盐中毒一致，震颤是丙戊酸盐常见的副作用，约在丙戊酸盐的血药浓度超过80g/ml时出现。因此，在卡马西平减量停药期间和以后的几周，应密切监测丙戊酸盐中毒可能出现的症状；在完全停用有酶诱导作用的药物前，不必调整合用药物的剂量。,处方分析 患者，男，17岁，癫痫复杂部分性发作，服用卡马西平6
12、00mg/d治疗，控制良好。近日上呼吸道感染，诊断为链球菌性咽炎，因对青霉素过敏，用红霉素治疗，处方如下，分析是否合理，为什么？ Rp 红霉素肠溶片 0.25g 28 Sig 0.25g p.o. p.c. t.i.d.,卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）,分析：红霉素为肝药酶抑制剂，能抑制卡马西平代谢，使血药浓度升高，毒性反应增加。本例患者服用红霉素4天后，上呼吸道感染症状减轻，但出现眩晕、复视，伴恶心、呕吐，与卡马西平中毒相符。可换掉红霉素或减小卡马西平的剂量。,丙戊酸钠（sodium valproate）,广谱抗癫痫药，对各种类型的癫痫都有一定疗效： 强直-阵挛性发作 疗效
13、不及苯妥英钠和苯巴比妥， 但对后两药无效者仍有效 失神性发作 疗效优于乙琥胺， 但因其肝毒性，不作首选药 复杂部分性发作 疗效近似于卡马西平 非典型小发作 疗效不及氯硝西泮 强直-阵挛性发作合并失神性发作（首选） 对其他药物未能控制的顽固性癫痫可能奏效,苯二氮卓类,1地西泮：静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选药显效快、疗效好、安全性高剂量过大、静脉注射过快可引起呼吸抑制，宜缓慢注射（1mg/min）在癫痫持续状态的急性期，与劳拉西泮联用作用持续时间更长，致肌痉挛消失，然后用苯妥英钠静脉注射维持疗效2硝西泮：失神性发作、肌阵挛性发作、婴儿痉挛有较好疗效3氯硝西泮抗癫痫谱较广，对各型癫痫均有效，尤其
14、对失神性发作、肌阵挛性发作、婴儿痉挛疗效佳，静注用于癫痫持续状态不宜与丙戊酸钠同时服用，因可诱发失神性发作持续状态,劳拉西泮治疗成人癫痫持续状态 近几年，临床研究发现劳拉西泮抗癫痫持续状态的作用较地西泮强，副作用更少，欧洲抗癫痫协会推荐用劳拉西泮4mg静脉注射代替地西泮治疗成人癫痫持续状态。,苯二氮卓类,新型抗癫痫药,拉莫三嗪（lamotrigine）托吡酯（topiramate）加巴喷丁（gabapentin）奥卡西平（oxcarbazepine）噻加宾（tiagabine）氨己烯酸（vigabatrin） 左乙拉西坦（levetiracetam）唑尼沙胺（zonisamide）非尔氨酯（f
15、elbamate）,根据癫痫发作类型合理选治疗方案应个体化长期用药随意更换药物或突然停药注意观察药物不良反应,抗癫痫药的临床应用原则,抗惊厥药,惊厥 常以高热、子痫、中枢兴奋药中毒、破伤风、癫痫持续状态及强直-阵挛性发作为病因，由中枢神经过度兴奋引起全身性骨骼肌呈强直性或阵挛性抽搐。 惊厥最危险的是呼吸肌痉挛引起呼吸停止，如不及时抢救，因窒息可引起死亡。 临床上常用的抗惊厥药物有：地西泮、水合氯醛、苯巴比妥及硫酸镁等。,抗惊厥药,作用与应用,硫酸镁 Magnesiums Sulfate,1.利胆导泻 3.降低血压 2.抗惊厥 4. 镇静,抗惊厥药,不良反应,硫酸镁 Magnesiums Sulfate,Mg2+中毒可引起呼吸抑制、腱反射消失，心脏抑制，血压骤降。其中腱反射消失为中毒先兆，一旦发现中毒应注射钙剂抢救。,
