1、肺癌靶向药物厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼三药比较,近年来，涉及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的各类研究层见叠出，证据亦越来越多。各类指南推荐的TKI治疗范围涵盖了晚期NSCLC的二、三线治疗，一线治疗甚至维持治疗，由此推断极大比例的晚期NSCLC患者在其治疗过程中的某个阶段必然会接受EGFR-TKI治疗。当然，指南也明确指出，接受EGFR-TKI治疗的患者在治疗前需做EGFR基因检测，EGFR阳性患者才能从中受益，并且不同的突变类型对EGFR-TKI的敏感度也有所差异。作为患者，在确定EGFR阳性的情况下应当如何选择EGFR抑制剂药物呢？
2、他们之间有何区别？医生为何推荐我用其中的一种？笔者是药物研发人员，在这里对常见的厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼做个简单的比较和分析。,一、药物化学结构,三药均有相同的喹唑啉母环,埃克替尼与厄洛替尼的差别仅在侧链的开环与闭环，上市最早的是吉非替尼，其次是厄洛替尼和埃克替尼。如下图所示：,二、药代动力学,血药浓度与药效的关系呈线性相关，随着血药浓度增加，药效也逐渐增强。达到同样血药浓度厄洛替尼剂量为150mg，埃克替尼为375mg，吉非替尼为1000mg。厄洛替尼半衰期是埃克替尼的6倍，每天仅需服药一次，埃克替尼每天需服用三次。推荐剂量下，厄洛替尼治疗浓度是吉非替尼的4倍,并优于埃克替尼，谷底浓度也
3、最高。埃克替尼峰谷浓度波动大，血药浓度不稳定。厄洛替尼较吉非替尼生物利用度高(F值)。时量曲线下面积(AUC)是表示药物吸收入血液循环量的最好指标。厄洛替尼的AUC是吉非替尼的5倍。厄洛替尼在每日口服150mg时有最高血浆浓度，而150mg厄洛替尼与700mg吉非替尼有相同药物动力学。,IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低。厄洛替尼IC50值最低，诱导能力最强，疗效作用更好。如下图所示：,三、临床疗效,从临床研究的的数量上来看，上市较早的厄洛替尼和吉非替尼一线，二线，维持等研究多，而上市较晚的埃克替尼仅有二线ICOGEN研究。如下图所示：,厄洛替尼临床实验数量是
4、吉非替尼2倍，结论相对更全面可靠。在一线治疗晚期NSCLC患者上，厄洛替尼较吉非替尼有一定优势。埃克替尼目前在此方面并无相关一线研究。在台湾晚期非小细胞肺癌吉非替尼和厄洛替尼的比较的多中心逆溯型研究中，1122个患者入组，其中厄洛替尼组407人，吉非替尼组715人。该研究表明，厄洛替尼组生存优于吉非替尼组。厄洛替尼组和吉非替尼组的疾病控制率分别是65.8%和58.9%（P=0.025）；厄洛替尼组和吉非替尼组的中位无进展生存期分别是4.6月和3.6月（P=0.027）；厄洛替尼组和吉非替尼组的中位总生存期分别是10.7月和9.6月（P=0.013）。,在埃克替尼vs吉非替尼III期临床双盲对照
5、试验（ICOGEN试验）中，埃克替尼与吉非替尼疗效相似，埃克替尼在PFS、ORR、OS及不良反应上均优于吉非替尼。如下图所示：,四、不良反应,三药的不良反应类似，包括皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、皮肤溃烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等，不良反应严重程度从高到低依次为厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼。,五、总结及思考,平均9个月左右，EGFR-TKI治疗即会出现耐药迹象，患者耐药后疾病往往迅速进展。因此，EGFR-TKI耐药是一个非常棘手的，也迫切需要解决的临床问题。随着研究的深入，EGFR-TKI耐药的分子机制逐渐清晰，越来越多的针对肿瘤耐药机制或作用于其他相关信号通路的靶向药物逐渐
6、进入临床。被称为EGFR-TKI第一耐药机制的T790M突变耐药研究甚多，2014年的ASCO会议也发表了针对T790M突变耐药药物AZD9291、CO-1686的研究成果，这些药物预计在2016年可以上市。,另一种耐药机制就是C-Met，目前关于C-Met抑制剂的I期临床研究已经启动，疗效明确，在未来的II期临床中，将特异选择C-Met扩增或者高度表达的患者，预期C-Met抑制剂的有效率会达到40%以上。此外，KRAS突变耐药也引起关注。KRAS是EGFR通路下游的效应因子，突变型KRAS基因编码异常的蛋白会促进肿瘤细胞的生长和扩散，且不受上游EGFR信号影响。目前关于KRAS抑制剂药物安卓
7、健（Antroquinonol）的II期临床研究也正在进行中，安卓健作为全球针对RAS基因唯一在研靶向药物，该试验吸引了全球医学界的关注，预计2015年年底可发表研究成果。,厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼在非小细胞肺癌治疗中的应用,无论是作为一线还是二、三线治疗，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对部分晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效，尤其对女性、不吸烟者、腺癌患者和亚洲人群益处明显。EGFR-TKI制剂用于临床晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗，三个问题首先需明确：用什么？谁用药？何时用？相对于吉非替尼，厄洛替尼有以下优势。,用什么？,首先，EGFR-TKI制剂不同剂量
8、设计导致血药浓度不同，推荐剂量下，厄洛替尼血药谷浓度约为吉非替尼的9倍。其次，对EGFR野生型肿瘤，厄洛替尼可能较吉非替尼更有效。对EGFR野生型NSCLC，二线厄洛替尼与化疗的总生存期（0S）相当，厄洛替尼显示获益趋势；相反，在EGFR野生型NSCLC患者中，吉非替尼与安慰剂相比无获益趋势。再次，厄洛替尼有更好的中枢神经系统（CNS）转移灶控制，对初始吉非替尼治疗有效后发生脑和软脑膜转移者，厄洛替尼是一个合理的治疗选择。,对5个中心接受厄洛替尼或吉非替尼的1122例晚期NSCLC患者行回顾性分析 结果：厄洛替尼组中位OS（10.7个月对9.6个月，P=0.013）和中位无进展生存期（PFS，
9、4.6个月对3.6个月，P=0.027）显著优于吉非替尼组；厄洛替尼的良好疗效在主要临床亚组中均有体现，包括不吸烟或曾轻度吸烟的腺癌患者和男性、吸烟、非腺癌患者（预后差的亚组）。,谁用药？,关于接受治疗患者的选择，EGFR突变是须考虑的主要因素。对EGFR状态未知的患者，可考虑应用厄洛替尼。对EGFR活化突变者，有CNS转移者应选用厄洛替尼，无CNS转移者则厄洛替尼或吉非替尼均可。EGFR野生型患者，一般用厄洛替尼治疗。如标本不合格或EGFR状态未知，则考虑选择厄洛替尼治疗。,何时用？,厄洛替尼可作为伴EGFR活化突变患者的一线治疗，在未接受过化疗的晚期NSCLC患者中，应用厄洛替尼者的中位P
10、FS可达13.1个月。厄洛替尼用于二线治疗的疗效也已得到研究证实。 与吉非替尼相比，接受厄洛替尼治疗（一线或二线）的中国晚期NSCLC患者控制率更高，PFS和OS更长。,至于药物的选择,目前可用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的EGFR-TKI制剂靶向药物主要有厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼，厄洛替尼与吉非替尼系进口药物，价格较高、病人治疗费用负担重，盐酸埃克替尼是由浙江贝达药业有限公司自主研发的以表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶为靶点的小分子靶向抗癌新药，属国家1.1类新药，目前已获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书和生产批文。更关键的是埃克替尼的治疗费用远比厄洛替尼与吉非替尼低，据中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士介绍：埃克替尼的期临床研究（ICOGEN研究）直接与吉非替尼进行了头对头的比较，结果显示二者疗效相当，埃克替尼在安全性方面更有优势，该研究今年先后在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和第14届世界肺癌大会（WCLC）上进行了报告，得到了国际上的关注。,
