1、支气管肺发育不良,治疗现状,BPD现状,?,预后不容乐观,死亡率高:重度 BPD 为 25% ，第一年死亡率约为 10%,存活者常遗留高反应性气道疾病、反复下呼吸道感染,生长发育迟缓,?,治疗领域, 热点和难点,产前预防,生后防治,生后防治,前列腺素合成酶抑制剂,肺表面活性物质,糖皮质激素,吸入性 NO,支气管扩张剂,抗氧化剂,抗生素,限制液体,机械通气 & 氧疗,其他,肌醇,咖啡因,肺表面活,性物质,(PS),?,PS 显著提高了早产儿、超低出生体重儿 (ELBW) 的存活率,?,减少 BPD 严重性和死亡率,?,各种不同方案 PS 替代疗法的 meta 分析,对降低 BPD 的发病率无统计
2、学意义,* Laughon, M., et al., A pilot randomized, controlled trial of later treatment with a peptide-containing, synthetic surfactant for the prevention of,bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics, 2009. 123(1): p. 89-96 ）,表面活性物质疗法,结果,病例数,研究数,RR,95%CI,NNT,95%CI,早期表面活性物质,28 天 BPD,68,1,0.94,0.20-4.35,短期通气与
3、持续通气 60,28 天内死亡,68,1,0.38,0.08-1.81,早期与延期,28 天 BPD,3039,3,0.97,0.88-1.06,33,20-100,选择性表面,36 周 BPD,3007,2,0.70,0.55-0.88,活性物质 201,死亡数,3039,3,0.70,0.79-1.01,多次与单次给,28 天 BPD,343,1,1.10,0.63-1.93,表面活性物质 62,死亡数,394,2,0.63,0.39-1.02,天然与合成,28 天 BPD,3515,8,1.02,0.93-1.11,表面活性物质 61,36 周 BPD,3179,5,1.01,0.90-
4、1.12,死亡数,4588,10,0.86,0.76-0.98,预防性使用天然,28 天 BPD,932,7,0.93,0.80-1.07,表面活性物质 63,死亡数,932,7,0.60,0.44-0.83,14,8-33,预防性使用合成,28 天 BPD,1086,4,1.06,0.83-1.36,表面活性物质 64,死亡数,1500,7,0.70,0.58-0.85,预防性使用合成与,28 天 BPD,2816,8,0.96,0.82-1.12,选择性表面活性物质 65,死亡数,2613,7,0.61,0.48-0.77,14,9-33,用于 BPD 的合成,28 天 BPD,2248,
5、5,0.75,0.61-0.92,25,16-100,表面活性物质 66,死亡数,2352,6,0.73,0.61-0.88,20,14-50,糖皮质,激素,(GC),BPD防治中最具争议的领域,作用机制,副作用,?,具有强大的抗炎作用,?,感染,?,抑制炎症反应,?,高血糖,?,减轻支气管及肺水肿,?,高血压,?,抑制头围生长,?,促进肺抗氧化酶及表面,?,消化道出,?,认知运动功能,活性物质生成,血或穿孔,障碍,?,迅速改善肺功能,?,心肌肥厚,?,脑瘫,?,有助于撤离呼吸机,?,生长发育迟缓,?,VLBW 儿生后使用,地塞米松应采取谨慎态度！,1970s,GC 开始用于 BPD 治疗,1
6、980s, 美国儿科学会 (AAP) 、加拿大儿科学会、欧洲围产医学协会,GC 在 BPD 治疗中 广泛使用,?,不推荐作为常规 BPD 防治药物,? 全身性应用仅限于设计周密的 RCT 研究,2002 年,?,仅在病情危重时应用,如 FiO2 0.5 、 MAP 12 14cmH2O 、反复肺水肿而利尿剂无,效，支气管高反应症状，如喘鸣、肺分泌物过多等,?,应用前应正式告知家长该药的近期或远期副作用,?,首次使用应在生后 7 天后，剂量尽可能小 (Dex 0.25mg/kg ? d) ，持,续时间尽可能短（ 3 天疗程的冲击治疗）,糖皮质,1997-2006 年,激素,GC 应用，各胎龄组
7、BPD 发病,GC,糖皮质,1997-2006 年,激素,各胎龄组 GC 应用 ( 左： Dex,右： HC),GC,*Over the 10-year study period, dexamethasone use significantly decreased at every gestational age according to time epoch (left) (P0.001),and hydrocortisone use significantly increased according to time epoch for gestations 24 through 28 we
8、eks (right) (P7 days) postnatal corticosteroids for chronic lung disease in preterm infants. Cochrane Database Syst,Rev, 2009(1): p. CD001145.,1970s,GC 开始用于 BPD 治疗,1980s,GC 在 BPD 治疗中广泛使用,2010 年 9 月， AAP 关于 GC 防治 BPD 的推荐意见,GC在BPD治疗中限制使用,?,不推荐大剂量 Dex 治疗方案（ 0.5mg/kg ? d ）,2002 年,?,小剂量 Dex （ 0.2mg/kg ?
9、d ）作为推荐治疗方案的证据,尚不充分,?,早期 HC 治疗可能对部分患儿有益，但不推荐对所,2010 年,有 BPD 患儿或高危儿使用该治疗,?,不推荐大剂量 HC(3-6mg/kg ? d) 治疗,VLBW 儿生后使用地塞米松应采取谨慎态度！,生后早,期吸入,GC,?,局部抗炎作用而全身性反应甚微,?,常用药物布地奈德、倍氯米松、 氟尼缩松和氟替卡松,?,吸入 GC 1-4 周，可显著改善拔管成功率,?,对于正准备拔管的婴儿，吸入 GC 与全身性用药作用相同，有减少,机械通气时间和 36 周时氧需要趋势，但无充分证据显示较对照组有,显著差异。,?,需进一步研究证明：吸入 GC 是否有预防
10、BPD 的作用,?,进一步随机对照实验：不同给药途径、剂量、治疗方案的疗效，利,/ 弊比及远期影响，尤其是对神经发育的影响。,?,一项前瞻性、双盲、随机对照研究（ 116 例 VLBT ）,?,生后 48-72h 使用布地奈德（ 0.25mg/kg ）联合肺泡表面活性,物质（ 100mg/kg ）（作为载体）雾化吸入， Q8h 直至,FIO2 0.4 ，能显著改善肺功能，降低 VLBT 纠正胎龄 36 周,能需用氧的发生率及死亡率，且无明显短期副作用,（ Yeh TF, et al. Pediatrics, 2008,121:1310-1318 ）,?,随访 2-3 年,治疗组 PDI 、 M
11、DI 评分高于对照组，但无统计学意义。,（ Kuo HT, Lin HC, Tsai CH, Chouc IC, Yeh TF. J Pediatr ， 2010 ，,156(4):537-41 ）,吸入性,支气管,严重 BPD 常伴有呼吸道平滑肌肥大和气道高反应性,扩张剂,?, - 肾上腺素受体激动剂,?,沙丁胺醇、异丙肾上腺素、特布他林、间羟异丙肾上腺素,?,引起气流迅速改善，短期改善肺通气,?,吸入性抗胆碱能剂,?,阿托品和异丙托溴铵,?,短期引起 BPD 患儿支气管扩张，改善肺功能,?,仅用于急性发作时,?,仅雾化吸入而不应口服给药,支气管,扩张剂,?,对有 BPD 发病可能的高危早产
12、儿的 RCT 研究 (n=173) ：,治疗组：生后第 10 或 11 天，吸入 200 微克 沙丁胺醇 ， q4h ，,共 28 天，每 8 天逐渐减少剂量,结果 :,持续通气时间和撤机时间,治疗组与对照组无显著性差异,尚无充足证据提示沙丁胺醇在预防 BPD 中的作用,?,研究结果：支气管扩张剂多数可短期改善肺功能，但尚无防治,BPD 的长期疗效证据,限制液体,?,对有呼吸困难的早产儿应严格控制液体量和钠摄入,?,肠袢利尿剂（呋塞米）,?,远曲肾小管（噻嗪类、螺内酯）,?,作用机制,?,减少肺液,?,改变离子水转运或肺血管张力，直接促进肺内液体平衡,短暂的减轻肺水肿 改善肺顺应性和气道阻力，
13、有利于呼吸,机撤离。,限制液体,?,目前研究尚缺乏有关重要的临床数据证实：,利尿剂有利于减少通气支持的需要、缩短住院时间或改善,其他重要长期预后,?,不推荐常规或长期应用该类药物,限制液体,?,当出现下列情况可使用利尿剂,生后 1 周出现呼吸机依赖、有早期 BPD 表现；,病程中因输入液量过多致病情突然恶化；,肺水肿或心功能受损；,为了增加热量而加大输液量时。,?,首选呋塞米， 0.5-1mg/kg ? 次， 2 3 次 / 周，直至能够停氧,?,监测药物副作用：电解质紊乱、高尿钙症、骨质疏松、肾钙化和耳毒性等,不应长期使用,?,氢氯噻嗪（ 2mg/(kg?d) ）和螺内酯（ 2 4mg/(k
14、g?d) ），联合应用可减,少药物副作用,前列腺素,合成酶抑,制剂,?,系统分析：,吲哚美辛关闭 PDA ，有预防 BPD 的作用,首次出现 PDA 症状时早期治疗，更有效的预防肺疾病,?,出生体重 500-999g 早产儿的研究 (n=1202),预防性应用吲哚美辛减少了症状性 PDA 的发生率，但并未减少婴,儿在纠正胎龄 36 周时氧需要的发生率。,对症状性 PDA 立即采用药物或手术关闭是合理的预防 BPD 措施,前列腺素,合成酶抑,制剂,?,布洛芬：不能预防 BPD(28 天或纠正胎龄 36 周 ),(RR = 0.88,95%CI0.32-2.42; RR = 1.10,95%CI0
15、.91-1.33),?,吲哚美辛 vs 布洛芬 meta 分析：,?,28 天时 , 布洛芬组 BPD 发病率,(RR=1.37 ， 95%CI1.01-1.86),?,纠正胎龄 36 周时 , 两组 BPD 发生率无明显差异 (RR=1.28,95%CI0.77-2.10),咖啡因,?,作用机制,?,刺激呼吸中枢,?,提高中枢对二氧化碳的敏感性，降低二氧化碳的阈值，在,较低的动脉血PaCO2下即可刺激呼吸,?,增加肺泡通气量及每分通气量,?,阻断腺苷受体，改善呼吸肌功能,?,利尿作用，可以减少肺液，降低肺阻力，提高肺顺应性，,改善气体交换,咖啡因,?,多中心 RCT 研究证实 ：,可明显减少
16、呼吸困难的早产儿,咖啡因,?,建议对于 BW 1250 克的早产儿 ：,出生后常规使用 枸橼酸咖啡因,? 首次负荷量 20mg/kg.d ，以后 5 mg/kg.d 维持，可酌情持续使用,至纠正胎龄 34-35 周或更长时间,? 安全剂量较大，不需常规监测血药浓,* Schmidt, et al. Caffeine therapy for apnea of prematurity. N Engl J Med, 2006. 354 (20): p2112-21,氨茶碱,可舒张平滑肌、降低气道阻力、刺激呼吸中枢、轻度利尿,作用、增进呼吸肌收缩以及改善肺顺应性,剂量为每次 2mg/kg ， q12h
17、,抗氧化剂,?,氧自由基在 BPD 发病中起关键作用，早产儿内源性抗氧化酶系,统缺陷，出生后常暴露在多种氧化应激中,?,抗氧化剂 维生素 A 、维生素 E 、超氧化物歧化酶,?,自由基清除剂 N- 乙酰半胱氨酸、别嘌呤醇,?,黄嘌呤氧化酶的抑制剂,迄今为止，只有维生素 A 显示出令人鼓舞的结果,维生素 A,?,调节和促进机体多种细胞的生长和分化,?,促进肺泡上皮细胞增殖 , 调节肺胶原含量，促进胎肺成熟,维持呼吸道上皮的完整性,?,逆转高氧等病理因素对肺发育进程的干扰,?,VLBW 出生时血浆和组织中维生素 A 水平低，是易感,BPD 因素之一,维生素 A,?,1997,年起，多项评估维生素
18、A 疗效和安全性的多中心双盲 RCT,研究结果：,?,出生后给 ELBW 维生素 A 5000IU ，肌内注射， 3 次 / 周，连续 4 周,，可有效补充维生素 A ，明显降低发生 BPD 发病风险,?,一项 Meta 分析 (8 个 RCT) 结果：,维生素 A,?,补充维生素 A,可以减少,?,VLBW 患儿 1 月龄时的氧需要和死亡率,?,ELBW 患儿纠正胎龄 36 周时的氧需要,临床医生决定是否使用维生素 A 预防 BPD ，主要取决于当地,BPD 发生率,抗氧化剂,?,人重组铜锌超氧化物歧化酶（ rhCuZnSOD ）,一项多中心 RCT 研究：每 48 小时给机械通气 ELBW
19、 儿吸入一次,rhCuZnSOD ，持续 1 个月,结果： 治疗组 VS 对照组,?,纠正胎龄 36 周时死亡率和氧依赖无明显差异,?,治疗组婴儿再住院率低，急诊次数和哮喘用药次数减少,提示尽管早期评估不明显， CuZnSOD 存在潜在的肺益处。,? 将该药物列为 BPD 预防用药前，尚需进一步研究。,肌醇,?,是一种六碳糖醇，促进表面活性物质某些成分成熟,在胎儿期和新生儿早期发挥关键作用,?,生后肌醇临床 RCT 试验 meta 分析,?,28 天时 BPD 发病趋势 (RR= 0.68, 95%CI 0.45-1.02) 。,?,死亡率、 BPD 或期发生率、颅内出血、 4 期 ROP 发
20、病率或治,疗的需要,?,研究病例数有限，仍需大规模 RCT 临床 试验证实是否应常规补,充给 RDS 早产儿,注：明显下降,抗生素,? 引起早产，增加气管插管患儿 BPD 风险,?,绒毛膜羊膜炎,?,解脲脲支原体感染,? 增加 BPD 风险，尤其是 ELBW,?,一项 meta 分析提示 :,与无解脲脲支原体定植的新生儿相比， 定植者 BPD 发生率,(RR=1.72 ， 95%CI 1.5 -1.96),?,但随机临床试验表明， 红霉素治疗并未减少 BPD （ 红霉素不能,消灭定植于气道的解脲脲支原体？）,抗生素,?,BPD 病程中继发细菌、病毒或真菌感染, 诱发病情加重且危及生命的常见原因
21、,?,应加强消毒隔离制度，避免医源性感染,?,可行血、痰培养、支气管肺泡灌洗液培养 ( 机械通气者 ) ，,确定病原体，选择有效的抗生素治疗。,吸入性,NO,（ iNO ）,?,NO是重要的肺血管张力调节剂，已成功治疗足月和近足月,儿 PPHN,?,小剂量 NO 可降低肺血管阻力，选择性地增加正在充分通气,的肺区域血流，,?,减少肺内、外分流，改善通气 : 血流比 (V:Q),?,有一定的抗炎和抗氧化作用,?,对于严重 RDS 婴儿， iNO 能降低肺血管和气道阻力,吸入性,NO,iNO 是否能有效预防 BPD 一直存在争议,（ iNO ）,三项评估 iNO 防治 BPD 有效性及安全性的临床
22、研究,吸入性,iNO 是否能有效预防 BPD 一直存在争议,NO,（ iNO ）,研究二：,研究三：,研究一：,?iNO 可以降低患儿死亡率，,?iNO 仅能降低 BW1000-,? 未发生 BPD 患儿生存,1250g 患儿 BPD 的发病率,缩短住院时间，氧依赖时间,率,(P=0.001),，减少纠正胎龄 40w 和 44w,?BPD 患儿生存率多疗,? 总 BPD 发病率及死亡率无,时患儿住院率、氧依赖率,程,统计学差异,? 并发症(败血症、NEC、PDA,?BPD 发病率,?iNO 组总 PLV 、颅内出血或,、ROP)，两组无明显差别,治疗组和对照组均未,脑室扩大、肺出血及其他并,见
23、明显差异,发症发生率低于对照组,结论：生后 7-21 天吸入 NO 结论：小早产儿生后早,结论：吸入小剂量 NO 不,，可降低 BPD 发生率，且 期吸入低剂量 NO 不能,能降低 BPD 发生率,有效预防 BPD 的发生,无明显短期副作用,吸入性,NO,（ iNO ）,?,2011 年， 14 个 RCT 的 meta 分析（ iNO 组与对照组相比）,?,患儿死亡率及纠正胎龄 36 周 BPD 发病率未见明显差别,?,脑瘫、神经发育障碍以及认知障碍的发病率未见明显差别,?,iNO 治疗不能降低死亡率或 BPD 发生率,?,对于发生呼吸衰竭的早产儿，目前尚无有力证据支持常规应,用 iNO,D
24、onohue, P.K., et al., Inhaled nitric oxide in preterm infants: a systematic review. Pediatrics, 2011. 127(2): p. e414-22.,Mercier JC, Hummler H, Durrmeyer X, et al. Inhaled nitric oxide for prevention of bronchopulmonary dysplasia in premature babies (EUNO): a,randomised controlled trial. Lancet 201
25、0; 376:346354.,机械通气,氧疗,?,机械通气是治疗低氧性呼吸衰竭的一种有效手段,?,可引起呼吸机相关性肺炎、气压伤和容量伤,BPD 的单一高危因素,?,应严格掌握机械通气指征,机械通气,对于生后即需要呼吸支持的患儿,氧疗,?,即使在产房，应即刻予以 NCPAP (PEEP 4-6cmH 2 O ，流量为 3-5L/min ）,?,经鼻间歇正压通气（ NIPPV ）,? 有利于成功拔管，避免再次气管插管,? 不引起腹胀，不影响肠道喂养,?,同步经鼻间歇正压通气（ SNIPPV ）能增强 NIPPV 效果,?,需要机械通气 ELBW 和 VLBW 患儿,应尽早拔管过渡到 NIPPV
26、，可明显降低 BDP 和纠正胎龄 36 周时的死亡率，但,NIPPV 和 SNIPPV 的安全性和有效性尚需进一步论证。,机械通气,氧疗,所有胎龄 28w 需接受呼吸支持的早产儿,?,常规使用表面活性物质后，尽可能采用 非侵袭性 通气呼吸支,持。,?,上述治疗方式能否预防 BPD 和神经系统远期并发症的发生尚,需进一步论证。,机械通气,氧疗,?,高频震荡通气 (HFOV) 和高频喷射通气 (HFJV),?,潮气量小、低通气压，不易产生气压伤，对血流动力学影响小，在常频通气,不能改善氧合者可选用,? 是否能降低 BPD 的发生率，尚有待进一步研究,?,允许性高碳酸血症,?,较低潮气量 (4-6m
27、l/kg) 可降低容量伤和肺损伤、减少机械通气时间，减少因低,碳酸血症所导致的并发症发生，提高组织氧供,?,前瞻性研究表明结果表明，该措施并不能降低 BPD 的发生率,其他,药物,免疫接种和单克隆抗体,? RSV 感染,BPD 患儿反复呼吸道感染的主要病因,?,一项随机对照实验的 meta 分析结果显示,注射 RSV 免疫球蛋白或 RSV 单克隆抗体可 有效减少 BPD 患,儿再次入院率,其他,药物,?,一项 RSV 人类单克隆抗体 (palivizumab) 的大规模多中心研究，,给 BPD 患儿注射 palivizumab 15mg/Kg ，持续 5 个月,患儿因 RSV 感染再次入院率降低了 4.9%,?,国外很多医院，对所有早产儿或所有确诊 BPD 患儿出院前或,每年第一次 RSV 感染高峰期，常规应用 palivizumab,?,AAP 推荐,?,对于因肺部疾病需治疗的 2 岁以下 BPD 患儿，在预计 RSV 感,染高峰前的 6 个月内应考虑给予 palivizumab 或 RSV-IGIV 预防,?,更严重的 BPD 患儿可能从两个 RSV 季节预防中获益。,
